内镜下血管栓塞治疗胃静脉曲张出血的研究进展▲

郭先文 梁运啸 张 国

(广西壮族自治区人民医院消化内科，广西南宁市 530021)

【提要】 胃静脉曲张(GV)比食管静脉曲张的发生率低，但GV患者具有更高的出血率和死亡率。目前对于GV出血的治疗方案主要采用血管栓塞。虽然内镜下注射组织胶治疗GV出血的方式最为广泛，但异位栓塞或复发性出血等并发症的发生率较高。随着超声内镜(EUS)技术的快速发展，通过EUS引导细针穿刺(EUS-FNA)栓塞治疗GV等新方法不断涌现，特别是EUS-FNA置入弹簧线圈联合注射组织胶(或明胶海绵)治疗GV出血已成为一种前景广阔的新方法，其能显著提高治疗GV出血的疗效和安全性，明显减少GV再出血和异位栓塞的发生，值得临床推广应用。

胃静脉曲张(gastric varices，GV)最常见的病因是门静脉高压，由门脉系统梗阻和肝硬化所致[1-2]。GV通过胃左静脉与奇静脉之间或(和)胃静脉与左膈下静脉之间形成分流，使血液进入体循环，代偿性降低门静脉压力，常伴自发性胃肾分流和自发性脾肾分流[3-4]。此外，单独存在的GV常因门静脉异常或脾静脉堵塞所致，患者肝功能一般正常[5-6]。GV出血约占整体静脉曲张出血患者的10%～30%[4]。但GV具有较高的死亡率(30%～50%)[7]，并且易反复出血，再发出血率为35%～90%[5，8]。因此，及时有效地治疗GV非常重要。

1 GV出血的栓塞治疗

目前对于GV出血的治疗以栓塞曲张静脉为主，包括逆行性经静脉球囊栓塞术(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO)和消化内镜下栓塞术[3，9]。BRTO仅适用于部分存在自发性门体分流的孤立性GV患者，其在X线引导下，球囊导管通过胃肾分流道进入曲张的胃静脉，用球囊阻塞分流血管，注射硬化剂，破坏分流血管和曲张的胃静脉[4]。研究表明合并自发性分流的GV患者行BRTO治疗可增加肝脏血流灌注，改善肝功能，减少肝性脑病的发生[10]。但BRTO也存在局限：(1)仅适用于合并门体分流的孤立性GV；(2)因分流道狭窄或与肾静脉间夹角小，导管难通过致手术失败[4]；(3)不适用于脾静脉血栓引起的GV；(4)破坏自发性分流道，会诱发或加重食管静脉曲张和腹水[3]；(5)存在硬化剂损伤异位血管而栓塞的风险；(6)以介入放射为基础，操作难度大、费用高；(7)需要介入和内镜等多学科协作；(8)患者和术者长时间暴露于强辐射中。基于上述观点，我国仍将传统的内镜下栓塞治疗推荐为GV出血急诊止血、一级预防和二级预防的首选方案[11]。

2 胃镜下注射组织胶治疗

根据国际Baveno VI共识的建议，治疗GV出血的主要方法是胃镜下组织胶注射术[12]。在内镜直视下，通过注射针于曲张静脉中注入组织胶(cyanoacrylate，CYA)，CYA与血液接触后，聚合并凝固成一团坚硬的物质，堵塞曲张静脉[10]。胃镜下注射CYA治疗GV出血的止血率超过90%，血管闭塞率高达90%[13-14]，再出血率约15%[15]。因此，目前胃镜下注射CYA是治疗GV出血应用最广泛的方法。然而，由于普通胃镜下注射CYA属于“盲穿”，经验不足者难以将注射针精准刺入曲张静脉内，如果遇到活动性大出血时，会严重影响内镜视野，进一步降低CYA注射的精准性，不仅会导致止血失败和排胶再出血的风险增高，也常使术者多次多点追加注射CYA，进而增加了并发异位血管栓塞的风险。异位栓塞是CYA治疗GV出血的严重并发症，尤其是合并有脾肾或胃肾分流时，CYA可通过分流道进入体循环到达重要脏器，发生严重甚至致命的脏器栓塞风险[16]。据统计，由CYA导致的症状性异位栓塞率为0.7%～2.0%，而无症状性异位栓塞的比例更高[2，17]。一项研究发现CYA注入曲张静脉后的无症状性肺栓塞率为47%，而每次注射CYA量仅1 mL[18]。研究已证实出现异位栓塞的患者，CYA注射量较无异位栓塞的患者显著增加(4.2 mLvs. 1.8 mL)[19-20]。另外，CYA必须注入静脉腔内才能有效封堵血液，如果注射在静脉壁外，术后的排胶反应会形成局部溃疡，引发大出血。因此，如何精准注射以减少异位栓塞、术后出血等并发症的发生尤为重要。

3 EUS-FNA注射组织胶治疗

超声内镜(endoscopic ultrasound，EUS)是在内镜前端装上超声探头，使其具有白光观察及超声探查的双重功能。EUS可以准确地看到胃壁周围的病变血管，能够可靠地识别和评估静脉曲张程度，还可找到与曲张静脉相连的分流血管，从而精准定位目标血管[21]。EUS引导细针穿刺 (endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration,EUS-FNA)是EUS的应用扩展，通过超声波实时监测细针路径，能确保细针准确进入目标血管内，从而进行靶向注射CYA。EUS-FNA注射CYA治疗GV出血具有如下优势：(1)能将CYA精准注入曲张静脉腔内，避免CYA过量注射而损伤周围组织[14]；(2)多普勒血流信号能实时监测止血过程[3]，评估血管闭塞效果，确认曲张静脉完全消失[22]；(3)不受胃内血液及食物的干扰[20，23]。Romero-Castro等[24]率先发现通过EUS-FNA能将CYA精准注入曲张静脉内，并明显减少了CYA的用量。之后，Gubler等[25]通过EUS-FNA对40例GV患者注射CYA以闭塞曲张静脉，成功率100%，术后2例患者出现短暂发热和溃疡相关的出血。Bick等[26]的研究表明，与胃镜直视下注射CYA相比，EUS-FNA注射CYA后GV的再出血(23.7%vs.8.8%)和非GV相关出血(27.5%vs.10.9%)发生率均较低；EUS-FNA注射CYA治疗GV的平均耗胶量更小(3.3 mLvs.2.0 mL)，但闭塞的曲张静脉数量却更多(1.6vs.3.0 )；两者不良事件的发生率差异无统计学意义(20.3%vs.17.5%，P>0.05)。此外，对于晚期肝癌合并GV出血的患者，与胃镜下注射CYA相比，EUS-FNA注射CYA治疗能100%成功止血，术后无明显异位栓塞，显著降低了患者术后30 d、90 d再出血相关的死亡率(42.4%vs.14.8%、60.6%vs.18.5%)，提高了患者术后3个月和6个月GV无出血生存率(21.2%vs.51.9%和15.2%vs.40.7%)[27]。由此可见，EUS-FNA注射CYA治疗GV具有较好的疗效，因其微创无辐射，越来越受到术者和患者的欢迎。但由于静脉流出道没有被提前封堵，EUS-FNA注射CYA不能完全消除异位栓塞的风险[28]。

4 EUS-FNA置入弹簧线圈治疗

近年来，介入科应用弹簧线圈(简称“线圈”)栓塞血管逐渐走向成熟。这种缠绕着合成纤维的线圈在血管内能减缓血液流动，促进血凝块形成，使血管闭塞[29]。如果借助于EUS-FNA将线圈通过穿刺针送至曲张静脉腔内，能够精准地闭塞曲张静脉[23]。Romero-Castro等[30]首次采用EUS-FNA置入线圈治疗4位严重的GV患者，3例GV完全闭塞。另一项研究显示，与EUS-FNA注射CYA相比，EUS-FNA置入线圈治疗GV的技术成功率更高(96.7%vs.100.0%)，并发症发生率更低(20%vs.10%)；术后9个月，线圈组患者无复发出血，也无需输血，而CYA组中38%的患者再出血，其中超过50%的患者需要输血；线圈组10%的患者需要再次干预，而CYA组需要再次干预的患者约占60%[31]。因此，EUS-FNA置入线圈治疗GV在提高止血成功率、降低不良事件发生率、预防再出血及再输血、减少再次干预等方面更具优势。此外，CYA初次止血失败或术后再出血时，EUS-FNA置入线圈可作为一种有效的抢救治疗措施[32]。研究发现对初次注射CYA治疗GV后再出血的患者，给予EUS-FNA置入线圈补救治疗，术后1年再出血的比例为20%；而给予重复注射CYA补救治疗的患者，术后1年再出血的比例高达51%[33]。因此，EUS-FNA置入线圈补救治疗比多次重复注射CYA补救治疗的效果更好。

然而，一项前瞻性多中心的研究显示，相较于EUS-FNA注射CYA，虽然EUS-FNA置入线圈治疗GV出血的疗效更好，栓塞等不良事件减少，但18.2%的患者在置入线圈后不能完全闭塞血管[18]。另外，术后存在线圈移位栓塞的风险[34]。因此，EUS-FNA置入线圈治疗巨大GV时，如何做到完全闭塞血管和防止线圈移位形成栓塞，需要进一步的优化和改良该方案。

5 EUS-FNA置入线圈联合注射组织胶治疗

理论上线圈置入曲张静脉后，形成一个骨架支撑于血管腔内，当CYA注入血管腔内后，与血液混合黏附于线圈表面的合成纤维处，形成坚硬的团块，并且与线圈形成一个整体而堵塞血管，可避免线圈和CYA异位移动，也将减少CYA的注射量，进一步降低异位栓塞的风险[23，29]。因此，通过EUS精确靶血管定位，并在EUS实时监控下将线圈通过细针穿刺进入曲张静脉内，随后注射CYA，这将是一种治疗GV出血的新方法。

近年来，EUS-FNA置入线圈联合注射CYA治疗(简称“EUS-FNA联合治疗”)GV出血的报道逐渐增多，一方面加深了业内人士对该技术的认识，另一方面该技术作为一种更具优势的治疗手段，医生在面对GV出血，尤其伴有自发性门体分流时，可选择该手术方式，对提高手术安全性、挽救患者生命和改善预后将起到积极的作用。2011年Binmoeller等[22]率先采用EUS-FNA联合治疗GV，30例出血的患者均立即止血，随访193 d，单次治疗后96%患者的曲张静脉被成功闭塞，无线圈或CYA异位栓塞及其他并发症的发生。Bhat等[35]于2016年报道了EUS-FNA联合治疗GV的为期6年的研究，99%(151/152)的患者取得了技术上的成功，止血率为100%；通过EUS检查随访436 d，93%(93/100)的患者达到曲张静脉完全闭塞，其中3%(3/100)的患者出现轻微腹痛，另有3%(3/100)的患者出现轻微迟发性消化道出血，1例患者出院1周后发生肺栓塞，考虑其与CYA可能并无关联。近期，一项前瞻性研究采用EUS-FNA联合治疗30例GV患者，技术成功率为100.0%；血管造影显示96.6%的患者曲张静脉完全闭塞，80.0%的患者曲张静脉立即消失；并发症发生率为6.7%[36]。上述研究均证明EUS-FNA联合治疗GV出血是安全、有效和可行的。然而，国内关于EUS-FNA联合治疗GV的报道仍较少。2016年陈明锴等[37]采用EUS-FNA联合治疗GV伴脾肾分流的患者，取得了较好的疗效；赵海英等[38]也采用该技术治疗GV出血，技术成功率100%，止血率100%，未发现异位栓塞。

总之，EUS-FNA置入线圈联合注射CYA对GV出血的急诊止血和初级预防或二级预防是安全有效的，它比单纯置入线圈或单纯注射CYA治疗具有更多优势。2020年的一项研究比较了EUS-FNA联合治疗与EUS-FNA置入线圈单独治疗GV出血的效果，结果显示两组技术成功率均为100%；联合治疗组中86.7%患者的曲张静脉立即消失，单独线圈组曲张静脉立即消失的患者比例仅为13.3%(P<0.01)；联合治疗组患者的中位生存时间为16.4个月，单独线圈组为14.2个月(P≥0.05)；联合治疗组患者再出血率为3.3%，单独线圈组为20.0% (P≤0.05)；联合治疗组83.3%的患者无需再干预，而单独线圈组60.0%患者无需再干预(OR=0.27；95%CI：0.095～0.797；P=0.01)[20]。因此，EUS-FNA联合治疗GV出血的临床效果优于单独线圈治疗，前者在降低患者再出血率和再干预率方面更具优势。另一项Meta分析显示[39]，EUS-FNA联合治疗GV出血的技术成功率为100%，止血成功率为98%，需再次治疗率为15%，再出血率为14%，不良事件发生率为10%；EUS-FNA注射CYA单独治疗GV出血的技术成功率为97%，止血成功率为96%，需再次治疗率26%，再出血率为30%，不良事件发生率为21%；EUS-FNA置入线圈单独治疗GV出血的技术成功率为99%，止血成功率为90%，需再次治疗率25%，再出血率为17%，不良事件发生率为3%。提示与单独注射CYA或者单独置入线圈栓塞相比，联合治疗可显著提高临床止血成功率。最近一项研究也显示[28]，EUS-FNA联合治疗GV出血(245例患者)的技术成功率为99.3%～100.0%, 血管完全消失率91.7%～100.0%，内镜干预次数1～4次，并发症发生率0～56.2%；EUS-FNA注射CYA单独治疗GV出血(80例患者)的技术成功率为100.0%，血管完全消失率75.0%～94.7%，内镜干预次数1～7次，并发症发生率2.5%～68.7%；EUS-FNA置入线圈单独治疗GV出血(59例患者)的技术成功率75.0%～100.0%，血管完全消失率75.0%～91.0%，内镜干预次数1～4次，并发症发生率0～71.4%。由此可知，EUS-FNA联合治疗能明显提高曲张静脉消除率，并且安全性更高。去年一项纳入23项研究(851例患者)的Meta分析表明[40]，EUS-FNA联合治疗GV出血的有效率为96.7%，GV闭塞率为86.2%，GV复发率为5.2%，术后早期再出血率为7.7%、晚期再出血率为9.2%，异位栓塞发生率为4.3%，轻微不良事件发生率为5.3%、中度不良事件发生率为4.0%，整体死亡率为9.0%，因GV出血死亡率为4.5%；EUS-FNA注射CYA单独治疗GV出血的有效率为91%，GV闭塞率为90%，GV复发率为15%，术后早期再出血率为6%、晚期再出血率为16%，异位栓塞发生率为8%，轻微不良事件发生率为5%、中度不良事件发生率为9%，整体死亡率为28%，因GV出血死亡率为12%；EUS-FNA置入线圈单独治疗GV出血的有效率为84.2%，术后晚期再出血率为16.8%，异位栓塞发生率为4.0%，轻微不良事件发生率为3.9%、中度不良事件发生率为4.0%。此外，普通胃镜下注射CYA治疗GV出血的有效率为91.4%，GV闭塞率为62.6%，GV复发率为18.0%，术后早期再出血率为5.0%、晚期再出血率为17.0%。由此可知，EUS-FNA比普通胃镜直视下治疗GV出血的疗效更好，特别是采用EUS-FNA联合治疗GV患者的曲张静脉复发率和术后晚期再出血率最低，明显比单独注射CYA或单独线圈治疗GV的远期疗效更好。

此外，对于胃镜下注射CYA或放射介入止血失败的GV患者， EUS-FNA联合治疗也是一种有效的补救措施。Binmoeller等[22]对30例普通胃镜下注射CYA治疗后再次出血的GV患者给予EUS-FNA置入1个线圈后注射CYA，手术均成功，活动性出血可立即停止。因此，在其他方法治疗GV出血失败后，可选择EUS-FNA置入线圈联合注射CYA进行补救治疗。

6 EUS引导线圈置入联合明胶海绵注射治疗

近两年，有学者提出利用人体可吸收的明胶海绵(absorbable gelatin sponge， AGS)代替CYA进行栓塞治疗GV出血[41]。AGS是一种纯化的胶原蛋白，进入血管后吸收其45倍体积的血而形成一个塞子，引起血管机械性栓塞并中断血流，14～90 d后被人体降解吸收[6]。与CYA不同，AGS对内镜没有损害，并且退针时GV去顶的风险小，也不会形成注射后溃疡[3]。鉴于AGS这些理化优点，国外学者采用EUS-FNA置入线圈联合注射AGS治疗GV出血，技术100%成功，未见系统性异位栓塞；EUS平均随访6个月，GV均100%消失，患者无复发及无需再次治疗[6]。与CYA相比，EUS-FNA置入线圈联合注射AGS是一种治疗GV出血的新方法，还需要更多研究来证实其疗效和安全性。

综上所述，胃镜直视下注射CYA栓塞血管治疗GV出血，仍是应用最广泛的治疗方式，但存在疗效欠佳、术后复发出血率高和异位栓塞风险大等缺憾。随着EUS-FNA技术的迅速发展，EUS-FNA注射CYA或(和)置入弹簧线圈等逐渐应用于GV出血的治疗，显现出更好的临床疗效和更高的安全性，特别是EUS-FNA置入线圈联合注射CYA或AGS治疗GV出血前景光明，未来可能成为治疗GV及预防出血的首选策略，但还需要更多样本量较大的前瞻性研究进行验证。