rt-PA联合高剂量瑞舒伐他汀治疗老年急性脑梗死合并高血脂的临床效果

赵 婷，郭二霞

(平顶山市中医医院a.病房药房； b.内一科，河南 平顶山 467000)

急性脑梗死是由于血液循环障碍引起的脑组织供血不足，在老年患者中发病率逐年升高，因其病情复杂且变化快，在时间窗内予以重组人组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)治疗能溶解血块，改善临床症状[1]。但因患者脑部血管发生硬化，大量炎症因子被激活，且血液长时间处于高脂状态，单用rt-PA对其伴随的病理生理症状改善不明显，故临床上常规联合小剂量(10 mg·d-1)瑞舒伐他汀降低血脂水平，减轻炎症反应。但小剂量瑞舒伐他汀改善炎症反应水平作用较为缓慢，机体长时间处于炎性浸润状态易加重疾病，进而影响rt-PA溶栓效果。高剂量(20 mg·d-1)瑞舒伐他汀是在常规基础上增加用药剂量，在急性冠脉综合征患者术后疗效较为显著[2]。笔者推测或许其用于老年急性脑梗死合并高血脂患者同样有效。鉴于此，笔者采用对比研究的方法探讨rt-PA联合高剂量瑞舒伐他汀治疗老年急性脑梗死合并高血脂的临床效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取平顶山市中医医院2017年5月至2019年5月收治的老年急性脑梗死合并高血脂患者133例，按随机数字表法分为2组：对照组66例，女34例、男32例，年龄61～71岁、平均(66.28±2.20)岁，发病至入院就诊时间1～4.5 h、平均(2.03±0.24)h，体质量指数(BMI)21.19～27.36 kg·m-2、平均(25.01±1.86)kg·m-2，梗死病灶2.15～3.81 cm3、平均(3.21±0.53)cm3；观察组67例，女36例、男31例，年龄62～70岁、平均(66.61±1.96)岁，发病至入院就诊时间1～4 h、平均(2.01±0.21)h，BMI 21.26～27.34 kg·m-2、平均(25.06±1.82)kg·m-2，梗死病灶2.22～3.80 cm3、平均(3.32±0.59)cm3。2组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审批批准，患者及家属自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.2 入选及排除标准

入选标准：1)符合“短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版(2011年)”[3]中关于脑梗死的诊断标准且经磁共振成像(MRI)检查确诊，且合并高脂血症；2)符合溶栓指征；3)均为初次发病且发病至就诊时间在4.5 h以内；4)美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分25分以内。排除标准：1)合并脑出血、活动性出血者；2)家族性高胆固醇血症者；3)合并影响神经功能缺损评价的其他疾病者；4)对本研究药物过敏者；5)脱落病例。

1.3 治疗方法

2组均接受内科常规治疗：降低颅内压，积极控制血压、输氧及改善脑循环等治疗。同时在完善病情评估后根据患者情况予以0.9 mg·kg-1rt-PA(广州铭康生物工程有限公司；生产批号：20160608)急性溶栓治疗，总剂量上限为90 mg，其中总剂量10%采用静脉推注，剩余90%在1 h内静脉滴注完毕。对照组予以小剂量瑞舒伐他汀治疗：口服瑞舒伐他汀(瀚晖制药有限公司；生产批号：72101262)10 mg·d-1，每日1次，连续治疗30 d。观察组予以高剂量瑞舒伐他汀治疗：口服20 mg·d-1，每日1次，连续治疗30 d。

1.4 观察指标和评价标准

观察2组临床疗效、炎性因子水平、血脂水平及不良反应发生情况。

1)临床疗效评价标准[4]：治疗30 d后，NIHSS评分减少46～100%为显效；NIHSS评分减少18%～45%为有效；NIHSS评分减少18%及以下为无效；总有效率=(显效+有效)例数/总病例数×100%。2)炎性因子水平：治疗前后抽取清晨静脉血2 mL采用自动生化分析仪(深圳迈瑞，型号：BS-480型)以酶联免疫吸附法测量高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素(IL)-6、IL-10、IL-1β及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。3)血脂水平：治疗前后抽取清晨静脉血2 mL采用酶联免疫吸附法测量三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白(LDL-C)。4)不良反应发生情况：包括消化道不良反应、肌痛、脑水肿等。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

与对照组比较，观察组治疗总有效率显著升高，差异有统计学意义(P=0.017 8)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例

2.2 2组治疗前后炎性因子水平比较

与治疗前比较，2组治疗后hs-CRP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平显著降低，且观察组治疗后上述炎性因子水平降低更为明显，差异有统计学意义(均P<0.05)；与治疗前比较，2组治疗后IL-10水平显著升高，且观察组IL-10水平升高更为明显，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后炎性因子水平比较

2.3 2组治疗前后血脂水平比较

与治疗前比较，2组治疗后LDL-C、TG及TC水平均显著降低，且观察组上述指标水平降低更为明显，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血脂水平比较

表3 2组治疗前后血脂水平比较

组别nLDL-CTGTC治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组673.26±1.032.59±0.71*1.86±0.421.42±0.37*5.69±1.264.42±1.01*对照组663.29±1.042.91±0.95*1.88±0.461.69±0.41*5.71±1.284.96±1.13*t0.1672.1980.2623.9850.0912.904P0.8680.0300.794<0.0010.9280.004

*P<0.05与同组治疗前比较。

2.4 2组不良反应比较

治疗期间观察组出现消化道不良反应、脑水肿各2例，肌痛3例，不良反应发生率为10.45%，对照组消化道不良反应2例、脑水肿1例、肌痛2例，不良反应发生率为7.58%。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.802，P>0.05)。

3 讨论

急性脑梗死合并高血脂因局部脑动脉粥样硬化阻碍脑血管，引起脑血管血流动力学改变，严重影响患者生活质量。早期挽救缺血半暗带，快速恢复血流灌注是关键，rt-PA因能快速溶解血块、恢复血流灌注而成为临床常规治疗手段。除此之外，脑卒中二级预防指南指出强化调脂在急性脑梗死合并高血脂患者中具有重要作用[5]。瑞舒伐他汀为现阶段应用效果最好的调脂药物，其和HMG-CoA还原酶的结合位点共4个，能更加有效地与其结合而产生抑制作用，同时联合rt-PA可增加微血管完整性和开放性，减少rt-PA继发的微血管形成，两者产生协同效应可挽救缺血半暗带，促进脑血流灌注，改善神经功能。以往临床在rt-PA基础上予以10 mg·d-1瑞舒伐他汀治疗，但对机体炎症水平改善效果较为缓慢，进而导致大量炎症因子聚集，损伤脑组织而影响疗效。为此，探求合理的用药剂量成为当前研究重点。20 mg·d-1瑞舒伐他汀是在安全剂量内，其可产生较10 mg·d-1高的作用效应，用药剂量与竞争性抑制内源性胆固醇的强度和剂量高低呈正相关，高剂量瑞舒伐他汀可增强对内源性胆固醇竞争性抑制强度，降低肝细胞内胆固醇含量，促进人源低密度脂蛋白(LDL)受体合成，进而提高微粒摄取，降低血脂水平；另外其抗炎效果呈剂量依赖性，高剂量瑞舒伐他汀可调节单核细胞过氧化酶增殖激活受体，抑制单核细胞对表皮细胞的黏附，调控相关炎症因子表达，进而降低炎症细胞浸润，强化抗炎作用，

胡梅[6]的研究中，对急性脑梗死患者分别采用10 mg·次-1和20 mg·次-1瑞舒伐他汀口服，结果显示高剂量治疗有效率达93.23%，冯念等[7]的研究中显示，高剂量瑞舒伐他汀治疗肥胖急性脑梗死患者可促进神经功能改善，说明高剂量瑞舒伐他汀可提高治疗效果。本研究中，观察组临床疗效显著优于对照组(P<0.05)，说明rt-PA联合高剂量瑞舒伐他汀可提高老年急性脑梗死合并高血脂患者临床疗效，研究结果与上述研究相符。一般情况下，加大药物剂量会增加不良反应，本研究中，2组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学(P>0.05)，说明高剂量瑞舒伐他汀不会增加老年急性脑梗死合并高血脂患者不良反应。笔者分析其可能的机制在于瑞舒伐他汀和血浆蛋白结合率约90%，其为细胞色素P450代谢的弱底物，且发生的有限代谢为10%，约90%以原形排出体外，其清除半衰期不受剂量增加而延长，故高剂量瑞舒伐他汀不会增加不良反应。

急性脑梗死患者因出现炎症反应，加之患者合并高血脂，会应激性释放大量脂肪因子，加重体内炎症水平紊乱。hs-CRP、IL-6、TNF-α及IL-1β为促炎因子，IL-10为抑炎因子，本研究中，观察组治疗后hs-CRP、IL-6、TNF-α及IL-1β水平较对照组显著降低，IL-10水平较对照组显著升高(均P<0.05)，说明rt-PA联合高剂量瑞舒伐他汀可改善老年急性脑梗死合并高血脂患者炎症因子水平。瑞舒伐他汀可通过上调内皮型一氧化氮合酶活性，增加一氧化氮(N0)利用率，抑制NF-κB信号通路，清除氧自由基，进而减少炎症前相关促炎细胞因子表达；抑制单核细胞对表皮细胞的黏附，降低炎症细胞浸润，以改善炎症水平，且其抗炎效果呈剂量依赖性，高剂量瑞舒伐他汀可强化抗炎作用，上调IL-10水平的表达，同时可减轻rt-PA对血脑屏障造成的破坏，激活其活性，减少rt-PA诱发的炎性反应。

LDL-C、TG及TC水平是反映机体血脂水平的重要指标。本研究中，观察组治疗后LDL-C、TG及TC水平均较对照组显著降低(均P<0.05)，说明rt-PA联合高剂量瑞舒伐他汀可改善老年急性脑梗死合并高血脂患者血脂水平。瑞舒伐他汀进入机体后，通过抑制HMG-CoA还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，减少内源性胆固醇合成，使细胞聚集的胆固醇含量降低，反馈性地增加细胞表面的LDL受体数量,促使血液循环中LDL颗粒能进行更好的摄取和降解,从而降低血浆中LDL-C、TG及TC水平，同时其对肝脏具有较高选择性，可降低肝脏脂蛋白的装配与分泌，进一步影响胆固醇合成[8]。另外，因瑞舒伐他汀用药与合成限速酶影响密切相关，其竞争性抑制内源性胆固醇的强度和剂量高低呈正相关，高剂量瑞舒伐他汀可增强对内源性胆固醇竞争性抑制强度，进而有效降低患者血脂水平。

综上所述，rt-PA联合高剂量瑞舒伐他汀可改善老年急性脑梗死合并高血脂患者炎症反应，降低血脂水平，提高治疗效果且不良反应少。