本实验室妊娠各期特异性甲状腺激素正常参考范围的建立

刘少正，张 青，张乡城，张 庆，叶斌华

(南昌大学第一附属医院a.核医学科; b.妇产科，南昌330006)

甲状腺激素受多种因素影响，如妊娠期、碘营养状况等。而孕妇与非孕妇的甲状腺激素水平差异大，且妊娠期体内激素变化明显，妊娠早期、中期、晚期的甲状腺激素水平也不完全一致。目前妊娠甲状腺激素参考范围存在诸多争议，尤其是促甲状腺激素(TSH)[1]。本实验室妊娠妇女甲状腺激素的参考范围多源于非妊娠人群数据，因此,建立妊娠妇女特异性的甲状腺激素正常参考范围有一定的临床意义。

1 资料与方法

1.1 资料收集

收集2016年1月至2019年12月在南昌大学第一附属医院妇产科建卡进行甲状腺功能筛查的1672例妊娠妇女。排除标准：1)曾经或现在患甲状腺疾病以及家族史，2)使用影响甲状腺功能的药物，3)体检甲状腺肿，4)多胎妊娠孕妇，5)所测得甲状腺功能指标差异较大者(其指标偏离平均数大于3SD)。

共纳入符合标准的妊娠妇女1521例，年龄(28.8±4.0)岁。将其根据妊娠周期分为妊娠早期(≤12周，T1期)524例、妊娠中期(13～27周，T2期)508例、妊娠晚期(28周至分娩，T3期)489例。各妊娠分期人数均在120例以上，符合美国临床生化研究院(NACB)建立甲状腺激素参考区间标准。本研究经本院伦理委员会批准，并取得所有妊娠妇女的知情同意。

1.2 检测项目及方法

采用化学发光免疫分析法检测血清TSH、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)。仪器及试剂：罗氏Cobas E601电化学发光免疫分析仪及罗氏公司配套的TSH、FT3、FT4、TPOAb、TgAb校准品、质控品及试剂。以TPOAb>34 U·m L-1，TgAb>115 U·m L-1作为阳性标准。

采肘静脉血，采血时间均为上午8—10时，血液存放时间在2 h之内。检测前机器均进行严格校准。

1.3 统计学方法

2 结果

妊娠T1、T2、T3期的血清TSH结果见表1。经K-S正态性检验，TSH与FT4呈非正态分布。经LSD检验，与T2、T3期比较，T1期TSH和FT4值差异均有统计学意义(P<0.05)；T2、T3期的TSH和FT4值比较差异无统计学意义(P>0.05)。T1—T3期TSH逐渐增高，T2—T3期FT4逐渐降低(P<0.05)。见表1。

表1 妊娠各期FT4、TSH正常参考范围 M(P2.5，P97.5)

3 讨论

甲状腺自身免疫性疾病是TSH升高和甲状腺机能减退最主要的原因。妊娠甲状腺功能减退或亚临床甲减可导致流产、早产、围产期胎儿死亡、出生缺陷、妊娠相关性疾病及并发症[2]。但由于妊娠亚临床甲减的参考范围存在争议，因此有必要建立合适的诊断标准以尽早干预。TSH是判断甲状腺功能最敏感指标之一，根据2017美国甲状腺协会(ATA)《妊娠期和产后甲状腺疾病的诊断和管理指南》[3]建议：应通过评估有代表性的临床医疗机构中的当地居民数据，建立妊娠期特异性血清TSH参考范围，纳入建立正常参考范围的孕妇应当是无甲状腺疾病、碘摄入量适当和TPOAb阴性。有研究[4]指出，如果甲状腺激素参考范围过窄，采用预先确定的切点可能会导致甲状腺功能正常孕妇的过度治疗，增加患者的经济负担和心理压力，不利于妊娠期管理；反之又会使得需要治疗的甲状腺疾患孕妇漏诊。

即使没有明显甲状腺疾病症状、无甲状腺疾病家族史、甲状腺自身抗体阴性、未使用过甲状腺药物，且甲状腺彩超未见异常的人群中，TSH分布呈现非正态分布，进而推测TSH高值可能是隐匿性甲状腺疾病患者所致[3]。本研究中健康产检孕妇的特异性TSH、FT4值亦呈非正态分布，因此对所得测量值用中位数(M)和第2.5，97.5百分位数(P2.5，P97.5)表示。

本研究结果显示，T1—T3期：TSH正常参考范围分别为0.31～3.90、0.49～4.06、0.64～4.18 U·m L-1， FT4正常参考范围分别为12.61～20.60、11.01～19.31、10.43～20.06 pmol· L-1，与其他研究[5-9]获得的参考范围一致。提示与非孕妇相比，妊娠妇女TSH水平有所下降，其上限值较ATA指南[3]推荐的值更高。与 T2、T3期比较，T1期TSH和FT4值在整个妊娠过程中存在显著差异(P<0.05)，从T1期至T3期TSH逐渐增高，而FT4逐渐降低(P<0.05)，这与LAURBERG等[10]的研究结果一致。

有研究[11]指出，孕周会影响TSH和FT4参考值，在妊娠第9周至第12周，TSH值最低，促绒毛膜性腺激素(hCG)峰值最高。因此，评估妊娠孕周的TSH和FT4的参考范围，有助于正确判断孕妇甲状腺功能是否正常。另外，种族因素可能在甲状腺疾病的发病率以及TSH和FT4参考范围的建立中起一定作用，有研究[12]认为,TSH和FT4的参考范围受到种族和年龄的显著影响，并建议使用年龄和种族特定的TSH参考范围。本研究的研究对象主要是来源于至本院建卡的江西地区育龄孕妇，因此考虑种族因素对结果的影响。许诗珺等[13]指出，不同制造商提供的试剂对妊娠特异TSH参考范围建立，可产生显著影响。此外，每个实验室即使采用了相同的制造商方法，妊娠期特定参考范围的差异也取决于计算方法(即中心95%范围，使用2.5%和97.5%的值或5%和95%的值或2%和98%的值)[14]。

本研究具有一定局限性:1)样本量少，应增大样本量，同时也可进行详细分期研究同时需要考虑年龄影响。2)由于江西地区被报告为碘适当地区[15-16]，孕妇尿碘处于适宜范围，且所有入选人群均食用碘盐，故认为人群碘营养充足，因此并未检测尿碘水平，评估其碘营养状况。

综上所述，妊娠期特异性甲状腺激素参考范围在不同妊娠期有所不同，应建立对应地区特点的妊娠特异性甲状腺激素正常参考范围。