血清胱抑素C对新型冠状病毒肺炎患者院内死亡的预测价值

2021-09-24张伟沈坚许严新苏琦邓会标

临床肺科杂志 2021年10期

张伟沈坚许严新苏琦邓会标

自2019年12月，湖北省武汉市最早报告新型冠状病毒肺炎(COVID-19)以来，新型冠状病毒肺炎在世界范围内快速传播，并迅速演变为全球大流行[1-3]，新型冠状病毒肺炎的总体死亡率高达6.8%[4]，因此对新型冠状病毒肺炎患者进行风险分层，迫切需要早期、有效的预测指标，对降低新型冠状病毒肺炎患者死亡率有重要意义。据报道[5]，在胸部CT进展的COVID-19患者中观察到胱抑素C明显升高。然而，入院时胱抑素C的水平对预测患者死亡的研究尚未得到很好的评价。本研究通过比较存活组和死亡组两组胱抑素C水平的差异，探讨胱抑素C水平对新冠肺炎患者死亡的预测价值。

资料与方法

一、患者资料

回顾性分析了雷神山医院547例成人新型冠状病毒肺炎患者的临床资料，诊断标准根据国家卫生健康委和国家中医药管理局办公室发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[6]。雷神山医院由武汉市政府指定治疗新型冠状病毒肺炎患者的临时医院，而且所有的患者均从其他医院转入。本研究得到中国国家卫生健康委员会和雷神山医院(武汉)机构审查委员会的批准。

二、数据采集与分组

通过电子医疗记录提取住院患者的人口统计学特征(年龄和性别)，实验室检查结果，临床数据(合并症，实验室检查，治疗，并发症和结局)，所有数据均由两名医师进行了核查，而第三名研究人员裁定了两个主要医师之间在解释方面的差异。根据患者住院期间预后状态分为存活组和死亡组。

三、统计学方法

结果

本项回顾性研究共纳入547例新型冠状病毒肺炎患者，其中517人存活，30人死亡。与生存组患者相比，死亡组患者的年龄更大[(72.8±11.2)vs(57.5±15.2),P<0.05],但两组患者性别无统计学差异。死亡组患者高血压、糖尿病、肿瘤、慢性肾功能衰竭患病率高于存活组(P均<0.05);与存活组相比,死亡组患者接受机械通气、住ICU治疗发生率更高及住院时间更长(P均<0.05)(见表1)。

表1 人口学数据和临床特征

二、患者入院时，大多数死亡患者的实验室检查结果异常，如白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白、肌酐、肝功能、白蛋白及胱抑素C。死亡组的淋巴细胞率，血小板计数，白蛋白水平低于存活者(P均<0.001)。与生存组患者，死亡组患者胱抑素C水平更高[(1.80± 0.92)vs(0.96± 0.23),P<0.01]，其差异都有统计学意义(见表2)。

表2 存活组和死亡组两组患者入院时参数比较

三、血胱抑素C对COVID-19患者院内死亡的预测价值以血胱抑素C 水平做ROC曲线，1.1ng/mL为截点，其敏感性和特异性分别为87.1%%和77.3%；胱抑素C的曲线下面积为0.878(95%CI0.820～0.936)(见图1)。

图1 入院时血清胱抑素C对COVID-19患者院内死亡的预测ROC曲线

四、高胱抑素C水平和低胱抑素C水平两组患者住院期间死亡事件比较血胱抑素C以截点1.1 ng/mL分为高胱抑素C水平组和低胱抑素C水平组，比较两组患者住院期间之间累计死亡事件，经Kaplan-Meier生存分析计算，绘制K-M曲线，经Log Rank检验比较，差异有统计学意义(χ2=64.26，P<0.01)(见图2)。

图2 入院时血清胱抑素C水平的K-M生存曲线

五、在对COVID-19患者死亡风险Cox比例风险建模发现，在调整性别、年龄、共患病、白细胞总计数、白蛋白、住ICU、机械通气治疗等混杂因素后，入院时胱抑素C水平与COVID-19患者死亡风险存在关联性。另外白细胞增多和接受机械通气治疗、接受ICU治疗也与死亡相关(P均<0.05)(见表3)。

表3 COVID-19患者死亡事件相关危险因素的Cox回归的多因素分析

讨论

本研究的主要发现是入院时胱抑素C水平大于1.1 ng/mL与COVID-19患者住院死亡风险增加有关，这一发现可能有助于优先考虑需早期积极干预的患者，或帮助预测医院资源的使用。

与 SARS-CoV 和中东呼吸综合征(MERS)-CoV一样，SARS-CoV-2 是一种可以传播给人类的冠状病毒，而且SARS-CoV-2病毒也与危重病人的高死亡率有关[7]。因此，准确预测新型冠状病毒肺炎的发展是一个重要的临床目标，这可能有助于更早地开始适当的治疗，并降低死亡率。半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C是一种由所有有核细胞产生的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，已被证明是炎症的标志[8]。 Shen等[9]研究发现胱抑素C是中国中老年人群全因死亡率的独立预测因子。据报道[5]，在胸部CT进展的COVID-19患者中观察到胱抑素C明显升高；Wei等[10]研究也发现在大部分新型冠状病毒肺炎患者中胱抑素 C水平升高，特别是对腹泻患者的诊断更有临床意义。本研究发现，与存活组相比，死亡组患者在入院时的胱抑素C明显升高，以胱抑素C达到1.1ug/mL为截断点，其特异性为87.1%、敏感性为77.1%，ROC曲线分析ROC面积为0.878。因此，对于入院时胱抑素C水平大于1.1ug/mL COVID-19患者，即使没有其他严重症状，也应考虑密切监测。

胱抑素C水平升高的机制可能归因于以下两个原因。第一、肾脏是其胱抑素C唯一的代谢器官，一旦肾功能受损，即便是轻微损伤，机体血清胱抑素 C 水平就会增高，且随肾小球损伤程度上升。有研究表明[11]，新型冠状病毒肺炎患者发生急性肾损伤的比例为5.1%。而且新型冠状病毒肺炎患者住院期间并发急性肾损伤，其院内死亡风险升高。第二、SARS-CoV-2侵入人体后过度激活免疫系统，释放大量炎症因子，导致全身性炎症反应可引发多器官功能衰竭甚至死亡[12]。而胱抑素C参与并调节炎症反应的多个过程。有报道，胱抑素C水平与IL-6、TNF-α等炎症反应指标呈正相关[13]。有研究表明[14]新型冠状病毒肺炎重症患者的 IL-6 水平明显高于轻症患者，IL-6在细胞因子风暴中起核心作用，而炎症风暴是新型冠状病毒肺炎患者由轻症转向重症甚至死亡的重要因素。我们进一步进行Cox回顾分析发现高胱抑素C水平与 COVID-19 的死亡事件相关。综上所述，胱抑素C水平大于1.1ng/mL与患者生存预后有明显的影响。

这项研究有几个局限性。首先，这是一项单中心、小样本的回顾性研究，为了尽可能避免统计偏差，需要多个中心的数据和更大的样本来进一步证实本研究的结果。第二，部分患者因为转院治疗，仍在其他医院进行临床观察，尚未达到临床终点，可能对结果有一定的影响。第三，由于存在无法测量或未知的混杂因素，因此可以通过多变量回归分析低估死亡的原因。第四，有部分参数存在的数据缺失。因此，应灵活使用胱抑素C的值，在临床实践中应结合入院时及连续变化的胱抑素C水平。