中医药防治抗血管生成靶向药相关性高血压的分子作用机制及研究进展

黎雪 刘硕 林洪生

摘要 由于抗血管生成靶向药会导致血管内皮损伤的病理生理学机制，促使高血压等心血管疾病成为了最常见的不良反应，防控其发生，对抗肿瘤治疗的完整性、远期生存和生命质量起到重要作用。而中医药不仅能在肿瘤辅助治疗中抗肿瘤血管生成，增加疗效;同时能在高血压防控中改善血管内皮功能进而降压，减少毒性。高血压是血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂常见不良反应，但其中医药的防治机制仍尚不明确，而调控VEGF信号转导通路可能是机制之一。现旨在对中医药调控VEGF信号转导通路，结合肿瘤抗血管生成靶向药相关性高血压进行综述，探讨抗血管生成靶向药物相关性高血压的中医药干预防治的分子作用机制，并提出可能解决方案，使肿瘤患者获益。

关键词 中医药;血管内皮生长因子;血管内皮细胞;抗血管生成靶向药;高血压;肿瘤;不良反应;减毒增效

Molecular Mechanism and Research Progress of Traditional Chinese Medicine in the Prevention and Treatment of Anti-Angiogenesis Targeted Drug-Related Hypertension

LI Xue，LIU Shuo，LIN Hongsheng

（Guanganmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China）

Abstract Due to the pathophysiological mechanism of vascular endothelial cell injury caused by anti-angiogenic inhibitors，hypertension and other cardiovascular diseases have become the most common adverse reactions.Prevention and treatment of hypertension play an important role in the integrity of anti-tumor therapy，long-term survival and quality of life.Traditional Chinese medicine（TCM） not only can prevent tumor angiogenesis in tumor adjuvant therapy，but also increase curative effect.Meanwhile，it can improve vascular endothelial function in the prevention and control of hypertension，thereby lowering blood pressure and reducing toxicity.Hypertension is a common adverse reaction of VEGF inhibitors，but the prevention and treatment mechanism is still not clear，and regulation of VEGF signaling pathway may be one of the mechanisms.The purpose of this paper is to review the regulation of VEGF signal transduction pathway by traditional Chinese medicine，combined with tumor anti-angiogenesis targeted drug-related hypertension，and explore the molecular mechanism of traditional Chinese medicine intervention and prevention of hypertension related to anti-angiogenesis targeted drug and propose possible solutions to benefit cancer patients.

Keywords Traditional Chinese medicine; Vascular endothelial growth factor; Vascular endothelial cell; Anti-angiogenic drugs; Hypertension; Cancer; Adverse reactions; Reduce adverse reactions and increase effects

中圖分类号：R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.16.026

高血压是许多肿瘤药物治疗的常见不良反应，尤其是抗血管生成靶向药，约1/3的肿瘤患者在治疗中会出现新发高血压[1]。一项安罗替尼Ⅲ期临床研究ALTER0303中，64.63%的患者出现了高血压，39例（13.27%）报告3级高血压，1例（0.34%）4级高血压[2];一项关于贝伐珠单抗荟萃分析显示，高血压发生率为25.3%，3级以上高血压发生率为8.2%[3]。高血压的发生会导致如出血、肾功能衰竭、恶性高血压、左心室功能障碍等严重不良反应，这意味着抗肿瘤治疗的中断。及早诊断并早期强化控制高血压，有助于预防心血管不良事件、可逆性后部脑白质综合征等并发症的发生。此外，两项大样本研究表明，高血压可增加癌症幸存者30%～50%的中风和心脏病死亡率[4-5]。因此高血压症状管理对于肿瘤患者的抗肿瘤治疗完整性、远期生存和生命质量起到重要作用。针对肿瘤患者在病程中出现的高血压等心血管毒性，加拿大心血管协会及欧洲肿瘤内科协会分别推出专家指南，欧洲心脏病学学会也提出应当关注肿瘤患者的高血压症状，其重要性不应被忽视[6-8]。

在抗血管生成靶向治疗中加入中医药辅助治疗，具有减毒增效、事半功倍的效果。在抗肿瘤增效上，中药可通过直接抑制血管内皮细胞（Vascular Endothelial Cell，VEC）增殖迁移、抑制VEGF信号转导等途径，抗肿瘤血管生成;在降血压减毒上，中药可改善血管内皮及心血管重构的功能，同时抑制血管平滑肌细胞增殖、凋亡，调节ET/NO平衡，调节氧化应激反应，进而降压[8-9]。此外中药与西药双管齐下降血压，和单纯西药或单纯中药相比，效果显著且不良反应少。西药治疗无效的顽固性高血压，在添加中药治疗之后，其治疗总有效率显著增加，血压可恢复至正常范围，生命质量也得到了提高，同时减少高血压对靶器官的损害[10]。

VEGF是抗血管生成靶向药的重要靶点，而VEC损伤不仅是抗血管生成靶向药相关性高血压病理生理学中心环节，而且对于高血压的治疗及预防相关靶器官损害具有重要意义。因此，为了更好地在中医药指导下探讨抗血管生成靶向药物相关性高血压的辅助治疗，现将中医药调控VEGF信号转导通路，结合抗血管生成靶向药相关性高血压进行综述，并提出可能的解决方案，为临床中医药防治的分子作用机制提供参考。

1 VEGF的生物學特性和抗血管生成靶向药

在生理学上，VEGF及其受体VEGFR在血管发生、血管生成、VEC增殖迁移和血管紧张度方面都起着至关重要的作用。在病理上，肿瘤的生长依赖于充足的血液供应，随着实体肿瘤的生长，释放VEGF导致血管生成异常，VEGF信号通路是这一过程的中心，因此抑制VEGF已成为癌症治疗的重要靶点之一。VEGF有4种亚型，包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD，与血管的发生生长功能密切相关，并由3种VEGFR酪氨酸激酶（Tyrosine Kinases，TK）传递信号。其中VEGFR2是VEGFA的主要受体，在血管生成中起到主要作用。

血管生成，即从已存在的血管系统中形成新的血管，对肿瘤的生长转移至关重要，这一过程受生长因子调控。目前临床上使用的抗血管生成靶向药以针对VEGF/VEGFR为主导，包括单克隆抗体（贝伐珠单抗、雷莫卢单抗等）以及小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKI）（舒尼替尼、阿帕替尼等）。除了VEGF信号通路外，VEGFR还抑制了多种其他酪氨酸激酶靶点，这扩大了其肿瘤治疗的范围，但也促进了不良反应发生，特别是高血压及心血管疾病。

2 抗血管生成靶向药与高血压

2.1 抗血管生成靶向药相关性高血压的定义与诊断分级 目前，尚无针对抗血管生成靶向药相关性高血压的诊断标准，临床上多以美国国立癌症研究所的不良事件通用的高血压术语标准进行相关的定义和分级，即病理性的血压升高，诊断分级：1级：收缩压120～139 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒张压80～89 mm Hg;2级：收缩压140～159 mm Hg，舒张压90～99 mm Hg，反复或持续（≥24 h）>140/90 mm Hg，或舒张压升高>20 mm Hg;3级：收缩压≥160 mm Hg，舒张压≥100 mm Hg;4级：危及生命（如恶性高血压，一过性或持久性神经功能缺损，高血压危象）;5级：死亡。

2.2 抗血管生成靶向药相关性高血压的临床特征及意义 抗血管生成靶向药可以诱导大多数患者的高血压，血压升高的幅度与剂量相关，并具有可变性和不可预测性，在治疗过程中可以随时观察到血压升高，有时会快速发作。在一项前瞻性研究中，在索拉菲尼治疗过程中的前几周，收缩压升高29 mm Hg，舒张压升高27 mm Hg[11]。同时，血压升高可能具有体现药物效果的临床意义，一项全球范围内的系统性回顾分析结果显示，在治疗期间出现高血压的患者具有生存优势[12]。然而，一项包括6 486例接受贝伐珠单抗的患者却对于高血压预测生存期的结果存疑[13]。

2.3 抗血管生成靶向药的相关性高血压的可能机制

抗血管生成靶向药相关性高血压与子痫前期和盐敏感性高血压病理生理学过程有类似之处[14-15]。虽病理生理学复杂，但血管内皮细胞功能障碍是被广泛接受引起抗血管生成靶向药相关性高血压的主要原因：1）血管扩张剂一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2）合成减少，使血管收缩和外周阻力增加，同时NO减少可引起水钠潴留，导致血压升高[16];2）血管收缩剂内皮素1（ET-1）合成增加，血压上升[17];3）血管收缩和NO合成减少，导致氧化应激，活性氧产生和血管氧化细胞损伤，升高血压[18];4）VEGF-C可产生NO，进而使淋巴毛细血管扩张增生，减缓血容量扩张，血压保持正常，信号转导出现异常时，血压升高;5）毛细血管减少、外周阻力增加、微血管稀疏，从而增加外周血管压力，血压上升[19]。

此外，TKI抑制导致的血小板衍生生长因子受体抑制、微血管周细胞减少;VEGF抑制导致的肾损伤，肾小球内皮细胞增殖和肾血栓微血管病变，产生继发性高血压，都被认为是可能的作用机制[20-21]。

3 西医对VEGF抑制剂相关性高血压的干预措施

在治疗目标和治疗原则方面，目前仍无针对抗血管生成靶向药相关性高血压的指南出现，临床治疗大多参考高血压指南JNC 7。2012年美国国立癌症研究所提出建议[22]：1）所有计划使用VEGF抑制剂的患者，无论是否存在高血压，都应当预先评估是否存在心血管危险因素;2）在治疗的第1个周期，应该每周检查1次血压值;3）积极、早期管理血压升高和心脏毒性反应，这将有助于避免发生靶器官损伤和高血压危象等并发症，提高治疗疗程的完整性。

在用药上，钙离子通道阻滞剂（CCB）和RAAS抑制剂（包括ACEI和ARB）可能是治疗抗血管生成靶向药相关性高血压最合适的药物：它们可以起到保护肾脏、减少白蛋白排泄、减少肾小球损伤和蛋白尿发生的作用[23]。此外，一些通过分子机制调节血管内皮功能治疗高血压新型药物，如NO类似物和ET-1受体阻滞剂目前已在临床试验之中。NO类似物如磷酸二酯酶抑制剂、奈必洛尔等已被证实可有效控制血压[24];ET-1受体阻滞剂联合钙通道阻滞剂可预防VEGF抑制剂相关性高血压，而ET-1受体阻滞剂联合ACEI及磷酸二酯酶5型抑制剂可预防VEGF抑制剂相关性蛋白尿[25]。

然而，值得注意的是，目前关于抗血管生成靶向药相关性高血压诊治的建议都不是基于随机对照试验，大多是基于外推数据和肿瘤学领域之外的经验[11]。且虽然西药降压效果显著，但仍有部分患者血压控制不理想，在贝伐珠单抗的SAiL研究中，15%的高血压未得到控制或者改善，4%的患者需要因此而永久停用。

4 中医对VEGF的认识和相关诊疗

4.1 高血压

VEC功能受损与高血压互为因果，保护VEC与防控高血压靶器官损害及并发症关系密切。VEC具有调节血管收缩、血流稳定性以及调节血管重构的作用。病理机制可能与氧化应激、ET-1合成增多、NO合成释放减少有关。而中医药可通过降低ET-1、提高NO并抑制氧化应激反应等途径，对VEC功能障碍进行干预并改善心血管重构，延缓和控制高血压及靶器官损害的发生。

4.1.1 中医证型 现有研究认为随着高血压病情迁延日久导致病机由实至虚进展，血管内皮损伤也会进一步加深。何云和陈晓虎[26]研究发现高血压患者组ET-1较健康组明显升高，ET-1证型变化规律为：阴阳两虚组>痰湿壅盛组>阴虚阳亢组>肝阳上亢組>健康组，而NO较健康组明显降低，NO证型变化规律为：健康组>肝阳上亢组>阴虚阳亢组>痰湿壅盛组>阴阳两虚组。雍苏南等[27]研究发现阳亢证与血清ET-1水平正相关，提示血清ET-1水平升高可能是肝阳上亢等实性病机的病理基础，同时阳虚、血虚、气虚证与血清NO水平负相关，说明血清NO水平降低可能是高血压病机的病理基础。

4.1.2 中医干预

4.1.2.1 中药单药 Pereira等[28]用槲皮素作用2K1C高血压大鼠，发现槲皮素可以治疗和预防高血压引起的血管肥厚性重构，降低血管NOX活性，下调ROS水平，抑制血管平滑肌细胞增殖和氧化应激反应;Maiwulanjiang等[29]通过动物实验发现甘松挥发油可通过激活HUVEC细胞中PI3K/AKT通路，增加eNOS的磷酸化从而提高NO的释放，起到舒张血管，降低血压的作用。

4.1.2.2 中药复方 俞平等[30]研究结果显示，半夏白术天麻汤联合血府逐瘀汤能显著升高高血压患者的血清NO水平，降低ET-1水平，降低血压;杨志富等[31]研究发现天麻钩藤汤化裁联合西药（氢氯噻嗪、尼群地平）进行降压治疗，在治疗肝阳上亢型原发性高血压方面与单纯西药比较，具有较好的临床疗效，可有效降低ET-1水平，提高NO水平，降低收缩压，并可改善头痛、眩晕、心悸症状。

4.1.2.3 中医非药物疗法 陈庆月[32]研究显示长期进行八段锦运动训练能够有效的降低1级高血压患者的收缩压和舒张压，同时还能够增加血清NO水平和降低血浆ET-1水平，改善血管内皮功能;张宏如[33]观察麦粒灸对自发性高血压大鼠的治疗效应，发现麦粒灸能够降低自发性高血压大鼠血压，并且具有抗氧化应激、抗炎、降血脂作用，此外麦粒灸能通过抑制主动脉Rho/ROCK信号通路实现对高血压状态下血管内皮的保护。

4.2 肿瘤

中医药已被证实可通过调控多种相关因子来实现抗肿瘤血管生成，目前大多数研究认为中药主要通过以下途径实现抗肿瘤血管生成：1）抑制VEGF等血管生成因子传导;2）抑制VEC增殖迁移;3）抑制细胞外金属蛋白酶（MMP）的活性;4）促进抑制血管生成因子表达。

4.2.1 中医证型 现有研究大多认为血瘀型较其他分型肿瘤患者的VEGF阳性率更高。庞钊[34]观察乳腺癌术后早期患者中医辨证的常见分型规律并观察预后因子的表达情况，研究结果发现气血两虚型、痰瘀毒热型、肝郁脾虚型最为常见，痰热毒瘀型VEGF阳性率高于其他2组（P<0.05）;钱建华等[35]探讨胃癌中医证型与病灶组织中相关蛋白表达的相关性胃癌，中医证型VEGF阳性表达率高低顺序依次为：瘀毒内阻型、痰湿凝结型、肝胃不和型、气血双亏型、脾胃虚寒型、胃热伤阴型，瘀毒内阻型、痰湿凝结型、肝胃不和型VEGF阳性表达率高于脾胃虚寒型、胃热伤阴型（P<0.05）。朴明姬[36]探讨乳腺癌微血管生长与中医辨证分型的相关性，研究发现VEGF阳性表达多见于乳腺癌痰瘀互结型患者，其次为冲任失调和肝郁气滞型患者，不同分型差异有统计学意义。

4.2.2 中医干预

4.2.2.1 中药单药 吴秋玲[37]研究发现水蛭、斑蝥可抑制小鼠S180肉瘤的生长，降低S180肉瘤组织中VEGF、基质金属蛋白酶9（MMP-9）的表达，并降低了S180肉瘤组织的微血管密度（MVD）;王布等[38]观察到川芎嗪联合顺铂能够明显抑制Lewis肺腺癌小鼠移植瘤，其机制主要是通过下调VEGF、上调凝血酶敏感素1型基序的解聚素样金属蛋白酶（ADAMTS1）的表达，从而达到抗血管生成的作用。

4.2.2.2 中药复方 常欣峰[39]观察鳖甲煎丸对H22荷瘤小鼠和人肝癌细胞Bel-7402的影响，研究发现鳖甲煎丸可通过阻断VEGF-D114-Notch信号通路，抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤血液供应，最终控制肿瘤生长;袁文佳[40]研究发现阳和汤能下调S180肉瘤荷瘤小鼠肿瘤组织中VEGF、HIF-1α蛋白表达，降低肿瘤组织的供血供氧，从而可以抑制肿瘤组织血管生成。

4.2.2.3 非药物疗法 刘新燕等[41]观察刺血疗法对原发性肝癌大鼠血管VEGF、转化生长因子-β1（TGF-β1）及肝脏病理形态学的影响，研究发现刺血疗法具有预防或延缓肝癌形成的作用，其机制与降低肿瘤血管生长因子VEGF、TGF-β1的表达、抑制肿瘤血管生成有关。

5 小结与展望

随着抗血管生成靶向药越来越多的用于各种晚期实体肿瘤的治疗，高血压作为治疗期间最常见的不良反应，积极防控可以显著提高患者生命质量、保证抗肿瘤治疗完整性、减少严重不良反应发生以及延长远期生存时间。抗血管生成靶向药相关性高血压的病理生理机制复杂，目前的研究进展已经充分肯定了中医药对VEGF的调控作用，以及预防和治疗抗血管生成靶向药相关性高血压的重要性和必要性。

在抗血管生成靶向治疗中，有目的地进行中医药全程管理，并重视合理运用中医药对于VEGF的调控作用十分重要，可以更好发挥减毒增效的作用：1）对于抗血管生成靶向药引起的高血压相关性VEC损伤，中医药能通过调节血管活性物质释放、降低氧化应激反应等，保护血管内皮功能，从而稳定血压，减少靶器官损害的发生;2）通过VEGF信号通路、抑制血管内皮细胞增殖迁移等方式，以达到抗肿瘤血管生成的目的。

病程的各个阶段，应当采取不同的中医治疗原则。1）在使用抗血管生成靶向药之前或尚未出现高血压等不良反应之前，提倡“未病先防”，采取中医药防护治疗，在对病机特点以及患者身体情况辨证论治的基础上，根据抗血管生成靶向药会对血管内皮细胞产生伤害，导致高血压的特点，在中药汤剂中加入对血管内皮有保护作用的中药单体或复方，并添加非药物治疗，从生活中进行调养，控制或延缓高血压的形成;而在中药抗肿瘤治疗方面则应暂缓使用，由于靶向药自身毒性较强，加入中医药抗肿瘤血管生成之品恐伤患者正气。2）在高血压症状出现后“既病防变”，对于使用抗血管生成靶向药，未能得到有效前期预防的高血压患者，则应当把重点放在预防靶器官损害方面，在降压的基础上，防止患者在治疗过程中出现严重不良反应，进而危及生命。3）要采取综合康复的观念，重视因各种治疗手段给患者带来的不良影响，重视改善生命质量，而不仅仅是以降血压数值为目的。在治疗上充分重视患者病机的整体性，以消除症状，恢复正常生活，治病求本为目的，使脏腑调和，血脉通畅。

中医药对VEGF的调控作用、VEC的保护以及平稳降压作用已经得到证实，但纵观目前的研究现状，还有许多问题需要解决：1）需要加强中医药对VEGF信号转导通路影响方面的研究;2）开展中医药针对性干预肿瘤患者应用抗血管生成靶向药相关性高血压的大规模临床及基础研究，更加深入地阐明中医药干预的相关机制，为肿瘤患者的中医药全程防治以及康复提供临床依据。

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（2020-05-29收稿 责任编辑：杨觉雄）