中药复方及微粉化黄体酮改善先兆流产患者临床结局研究综述

张多加 陈京京 吴效科

摘要 目前，临床上针对先兆流产的治疗药物以地屈孕酮、黄体酮以及孕激素为主，其中黄体酮作为纯天然的激素类药物治疗先兆流产的优势近年来日益凸显，已有成为治疗先兆流产首选药物的趋势。近年来，随着中医药治疗在临床上应用的日益广泛，中药复方治疗先兆流产作为一种可行方式开始受到广泛关注。通过对中药复方及微粉化黄体酮改善先兆流产患者临床结局相关研究进展的总结，旨在为先兆流产患者的临床治疗提供参考。

关键词 先兆流产;中药复方;微粉化黄体酮;激素;临床结局;综述

Research Summary of Traditional Chinese Medicine Compound and Micronized Progesterone to Improve Clinical Outcomes of Patients with Threatened Abortion

ZHANG Duojia，CHEN Jingjing，WU Xiaoke

（The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine，Harbin 150040，China）

Abstract At present，clinically，the main treatment drugs for patients with threatened abortion are dichroprenone，progesterone，and progesterone，in which progesterone treatment of threatened abortion advantages in recent years are increasingly prominent，which has become the treatment of threatened abortion drug of choice trend.In recent years，with the increasingly extensive clinical application of traditional Chinese medicine（TCM），TCM compound therapy for threatened abortion as a feasible method has begun to receive extensive attention.Through the summary of the research progress related to the improvement of the clinical outcome of threatened abortion patients with Chinese medicine compound and micronized progesterone，it aims to provide reference for the clinical treatment of threatened abortion patients.

Keywords Threatened abortion; Chinese herbal compound; Micronized progesterone; Hormone; Clinical outcome; Review

中图分类号：R271.42;R271.9文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.16.025

先兆流产属于临床上较为常见的妊娠并发症之一，患者主要临床表现包括阴道流血、伴或不伴腹痛、宫颈口闭合以及宫腔内胎儿可见等。先兆流产发病率约为20%，患者发生流产的概率达50%[1]。近年来，随着相关研究的不断深入，越来越多的学者发现先兆流产的发病因素可能包括染色体、基因、解剖结构、免疫学、激素水平、感染及心理因素等，且父母年龄过大以及母亲患有全身性疾病亦会引发该病[1]。由于该病常发生于妊娠早期，与健康成年孕妇比较，先兆流产患者发生产前出血、胎膜早破、早产和胎儿宫内发育迟缓的风险更高，且更易发生焦虑不安、精神不佳、睡眠障碍、情绪暴躁等多种心理障碍性疾病，不仅会对患者的身心健康造成严重影响，甚至会影响患者家庭的和睦[2]。因此，寻找一种有效的先兆流产治疗手段显得尤为重要，目前已成为妇产科医生共同关注的热点。

1 中药复方治疗先兆流产

中医学认为，流产当属“胎漏”或“胎动不安”范畴[3]。数个世纪以前，中药已被广泛应用于中国及周边其他亚洲国家流产的治疗中，且随着中医治疗优势的日益突出，中药代替西药治疗疾病的趋势愈发明显，目前中药已被作为治疗先兆流产的重要药物。中医治疗流产的基本原则在于补充气血，调节气血平衡，提高胎儿生命质量，减轻孕妇临床症状，提高受孕概率及预防流产。中医学认为，先兆流产的主要病因在于肾虚、脾肾两虚、气血虚弱、肾虚血热和肾虚血瘀，其中“肾虚”占据首要位置，壽胎丸正是针对肾虚型先兆流产的常用方药。该复方组成为菟丝子、桑寄生、续断和阿胶4味中药，主要作用机制是通过补益调和孕妇肾气使胎儿能够正常生长发育。方中菟丝子、桑寄生、续断具有补气功效，阿胶具有补血的功效，诸药共用可有调和气血之功。寿胎丸作为临床试验研究广泛应用的中药复方之一，中医药研究者多按照受试者的证型差异对其稍加修改，处方中的部分中药也会被随症加减。先兆流产一旦发生，医生首先建议患者卧床休息。因目前临床上尚无口服中药与卧床休息疗效比较的相关研究，因此中药治疗先兆流产疗效显著的结论尚且存在局限性。有关孕早期中药治疗流产的文献综述表明，中药治疗先兆流产有效率达75%～100%，且有84.6%以上的研究表明其有效率在90%以上，更有24.3%的研究表明其有效率在95%以上，2个研究的有效率甚至可高达100%[4]。有研究报道证实，中西药联合用药与单纯西药比较，在预防流产及维持妊娠满28周等方面疗效更为显著[5]。Meta分析显示，在缓解临床症状如阴道流血、腰痛及腹痛等方面，单纯中药或中西药联合用药较单纯西药的效果更佳。上述研究结果均提示，单纯中药以及中药联合其他用药对先兆流产的治疗效果较为理想。因此，如能合理应用中药，其临床治疗效果是温和、安全、有效的，且具有减轻或消除药物潜在不良反应的优势。有研究显示，除恶心、口干、厌食和便秘等胃肠道反应外，妊娠期使用中药并不会产生其他不良反应[5-6]。此外，有关中药治疗先兆流产不良结局的系统性回顾和Meta分析表明，中西结合组流产率显著低于西药组，而中药组与西药组比较，差异无统计学意义;在药物不良反应和妊娠期及围产期不良结局方面，3组间比较差异无统计学意义，且中药治疗先兆流产并不会增加早产率和新生儿死亡率[7]。

2 中药复方治疗先兆流产的安全性

目前认为，合理使用中药治疗疾病是安全的。过去3000年的临床实践证实大多数药物的适用范围都与首次使用范围是一致的。实际上，所有的中医药研究者都认同中药具有“潜在的不良反应”这一说法。一项关于孕鼠的研究表明，孕期尤其是孕早期所有暴露在中药环境中的孕鼠均出现了不良妊娠结局，包括孕鼠死亡、孕鼠体质量增加、胚胎生长抑制、产后体质量增加以及胎鼠骨吸收与骨骼畸形等[8]。然而上述证据并不十分充分，究其原因，一是上述孕鼠研究过程中采用的药物为中草药粗提物，其不良反应与寿胎丸存在明显的差异。按照中医学理论而言，寿胎丸中各味中药间的相互作用可有效减轻或消除不良反应，且在中国临床中单味中药粗提物从不用于流产的治疗中;二是该生殖毒性研究的研究对象为正常孕鼠而并不是流产模型孕鼠，导致了该研究结果存在局限性。在中医理论的指导下，药物的使用依据应当以是否需要服药为准。若不需要服药却选择服药则会对身体造成损伤，因此该实验中正常孕鼠服用中药后会出现损伤。因此该动物实验研究并不能完全证实中药与生殖毒性之间的必然联系。迄今为止，大多数临床试验并没有对中药的不良反应进行研究，只有少数的研究报道母亲孕期服用中药不出现不良反应及胃肠道反应包括恶心、口干、厌食和便秘等[9]。有研究发现，孕期服用中药的早产发生率为0.7%～6.4%，亦可能出现死胎[6]。另有部分研究发现了早产、窒息和感染导致新生儿死亡、未曾预料的胎儿畸形、癫痫和智障等不良反应[10-12]。然而上述临床研究并未对不良反应发生的原因进行更深入的解释及研究，因而能够证明中药的使用与不良结局的发生之间有密切关系的证据不足。另有单纯中药与中西药联合用药的研究发现，不良妊娠、不良妊娠结局及不良围产期结局等3组比较，差异无统计学意义[3-4]。

3 先兆流产治疗的国内外研究概述

迄今为止，先兆流产的临床治疗效果并不十分理想。目前应用最为广泛的处方药为人绒毛膜促性腺激素（HCG），该药物具有类黄体的功效，可发挥维持患者雌激素以及孕激素持续分泌的作用，但是HCG的疗效尚未得到公认。黄体酮是用于治疗先兆流产的另一种传统药物，其主要作用机制是促进子宫内膜的增生，并维持其厚度，可预防流产[13]。微粉化黄体酮属于黄体酮類之一，其在分子结构以及药理作用方面和天然黄体酮非常相同，且具有理想的口服生物利用度，加之该药不会对胎儿造成雌激素和（或）雄激素样作用，因此特别适用于先兆流产患者的治疗。在过去的几年中，地屈孕酮以及微粉化黄体酮开始被广泛用于流产的治疗，均具有一定的疗效。然而，自本世纪初起，因受商业因素的影响，地屈孕酮作为一种合成激素在欧美多个市场被禁止销售。

4 微粉化黄体酮治疗先兆流产

微粉化黄体酮常用于治疗因黄体功能不全引发的流产、先兆流产和习惯性流产，其分子结构和药理作用与内源性孕酮十分相似。微粉化黄体酮可经口服给药且易于管理。与天然黄体酮比较，该药具有较好的口服生物利用度，且可有效降低不良反应的发生。该药经口服给药后，在药理性质方面，较内源性孕酮优势更大，且对成年女性及胎儿生殖道不会造成不利影响，对后代的生育力亦无影响。微粉化黄体酮具有显著的药代动力学特点，其在经口服途径给药并由胃肠道吸收后，可于60 min内逐渐增加血孕酮浓度，且在服药后1～3 h达到血药浓度高峰，而在给药后6 h血孕酮浓度可降至2 ng/mL，8 h可降至1.64 ng/mL。微粉化黄体酮可用于预防和治疗因孕酮缺乏而导致的先兆流产或习惯性流产，属于一种可作为天然及合成孕酮的替代药物，因此具有一定的安全性及有效性。尽管国外不少学者早期认为黄体酮会增加胎儿先天发育异常的风险，但大多数出生的婴儿并未出现先天畸形和（或）胎死宫内[14-16]，而大型前瞻性试验和Meta分析亦证实了微粉化黄体酮的安全性[17-20]。20世纪90年代末，美国食品药品监督管理局撤销了黄体酮及其相关制剂孕妇禁用标签[21]，同时将其列为B类药物，表明黄体酮的使用并不会增加胎儿出生缺陷的风险;另有研究发现，186名孕妇使用黄体酮治疗后并未发现胎儿出生缺陷风险的增加，这在相关的临床试验中得到证实[22-23]。虽然有文献表明服用该药可能会导致患者出现头晕及嗜睡，但这些不良反应也可能是由于具有镇静作用的孕酮代谢产物引起的[24]。该药的使用范围仅局限于因黄体功能不全引起的低孕酮水平的孕早期先兆流产，迄今为止，尚无足够的证据证实黄体酮用于治疗因其他因素引起的先兆流产，同样可获得理想的治疗效果。且黄体酮药物的成本较高，可能会增加患者的经济压力，因此寻找一种新型的辅助治疗药物显得尤为重要。

5 结论与不足

微粉化黄体酮可用于治疗因各种因素而导致的先兆流产，且不会增加先天畸形发生的风险，可能成为治疗先兆流产的有效药物之一。而中药复方应用于先兆流产亦可获得较为明显的效果，但其治疗先兆流产具有确切疗效这一结论尚存在局限性，迄今为止尚无充分的证据证实中药复方治疗先兆流产会增加不良事件的风险。因此，开展更多可有效证明中药复方治疗先兆流产安全性以及有效性的科学研究以及大规模随机对照试验势在必行。此外，目前临床上关于中药应用于先兆流产患者的疗效研究只适用于在中药、西药、联合用药间进行的比较，并没有进行安慰剂对照试验。因此，在今后的研究中，我们应开展单纯中药或中西药联合与安慰剂的对照试验，从而为临床研究提供更多的参考依据。另外，于复方中加入山药可进一步补益孕妇肾气以提高疗效，为今后的研究提供了方向，同时为临床制定更加有效的中药复方方案提供了新的靶点。未来，随着相关研究的不断深入，将制定临床效果显著，且安全性较好的治疗方案，以改善先兆流产患者的预后。

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（2019-09-11收稿 责任编辑：芮莉莉）