肉瘤样肝细胞性肝癌误诊1例报告

陈平平，张震生，郑进方，武金才，唐荣，章家超，曾勇超，李梦婷

(海南省人民医院/海南医学院附属海南医院肝胆外科，海南海口 570311)

肉瘤样肝细胞癌 (sarcomatoid hepatocellular carcinoma, SHC)是一种罕见的肝细胞癌,归属于肝细胞癌的特殊类型，包含肝细胞癌和肉瘤两种成分[1]。SHC发病率低，病情进展快，预后差。国内外关于SHC 的报道少见,临床医师对其认识不足,术前极易误诊，治疗困难。2020年3月我院收治肉瘤样肝细胞肝癌患者1例，回顾性分析其诊治经过，同时复习国内外文献，以期提高对本病的认识。

1 临床资料

患者男性，61岁，反复右上腹部疼痛不适4月，发现肝占位病变1周， 于2020年3月9日入院。既往无慢性肝炎病史， 无酗酒史。曾于2019年11月6日行肿瘤标志物检查示：AFP 1.40 ng/ml，CEA 2.49 ng/ml， CA125 7.09 U/ml， CA199 9.98 U/ml， CA242 3.38 U/ml， CA153 6.47 U/ml， Ferriti(铁蛋白) 315.98 ng/ml。乙肝六项示： 乙肝表面抗体(+)， 余均阴性。入院后行上腹部增强CT(图1)，提示肝右叶顶部异常强化灶 (大小约1.5 cm×2.5 cm),动脉期不均匀强化，延迟期强化程度增加，考虑局灶增生结节可能性大，结合AFP检查，建议肝脏特异性造影剂增强检查。肝脏超声造影提示肝右叶顶部不均匀低回声结节，动脉期快速增强，静脉期持续增强,范围增大，考虑局灶增生结节可能性大， 必要时行肝脏MRI检查。入院诊断：肝脏占位性病变，局灶增生结节？考虑良性肿瘤可能。因肿瘤在肝脏表面，手术风险较低，建议手术切除。

a. 动脉期明显不均匀性强化

b. 静脉期强化效应程度增加图1 术前CT

完善术前准备后于2020年3月17日在全麻下行腹腔镜下右肝叶部分切除术。术中探查见：腹腔内无腹水，无转移灶及肿大淋巴结，肝脏颜色质地正常， 右肝前叶顶部可见肿物，大小约3 cm×3 cm×3 cm， 突出肝表面， 肿块颜色灰白 (图2a)。遂行右肝Ⅷ段部分切除，手术经过顺利，术后恢复平顺。术后病理示：右肝肿物，大小3.2 cm×2.0 cm×1.5 cm, 呈灰白色。免疫组化示： 癌区域Hep-1(+)， 肉瘤样区域Hep-1(-)。两者： GPC3(-)， CD34(弥漫毛细血管化)，AFP(-)，CD10(灶状+)，CK19(+)，CK18/18(+)，KI-67(+，约20%)， CEA(-)，Vim(+)。特殊染色结果： 网织纤维染色(-)。诊断： (右肝肿瘤)肉瘤样肝细胞性肝癌, 未见微血管侵犯 (MVI=M0),未侵犯肝被膜，切缘未见肿瘤(图2b)。患者治疗后好转，于3月30日出院，定期在我院门诊复诊，最近于2020年11月6日复查上腹部增强CT (图3)， 未见复发转移病灶， AFP正常。

a. 术后大体标本，肿瘤颜色灰白

b. 术后病理(HE染色，×10)图2 肿瘤切除标本及术后病理

a. 动脉期未见异常强化灶

b. 静脉期未见异常图3 术后CT

2 讨 论

SHC是一种罕见的侵袭型肝恶性肿瘤，WHO将其定义为“由癌性成分及肉瘤样成分密切混合组成的一种特殊类型的肝细胞癌”[1]。SHC形态学特点是弥漫分布的类似纤维肉瘤和恶性纤维细胞瘤的纺锤形或梭形肿瘤细胞，但实质为癌。SHC中存在经典的肝细胞肝癌区域，经典的未发生肉瘤样转化的肝细胞肝癌区域是其与肝肉瘤鉴别的重要证据[2]。李智宇等研究报道在手术切除的肝细胞肝癌(HCC) 中， SHC发生率为0.74%[2]。Kojiro[3]等研究发现，在SHC患者中，HCC治疗后发生肉瘤样转化者为20.9%，其中反复经脉管栓塞治疗者转化率高达27.6%。目前大多数学者认为[4-5]SHC通常继发于肝肿瘤反复有创治疗，如肝动脉化疗栓塞(TACE)、肝无水酒精注射及微波(射频)消融等，原发性SHC罕见。SHC男性，肝右叶单发肿瘤多见， 与病毒感染 (如乙肝， 丙肝等) 不一定存在相关性[6]。本例患者无乙肝病史， 因腹痛入院，既往无任何肝脏疾病及治疗史，考虑为原发性SHC。

SHC发病机制至今未明，其梭形肿瘤细胞来源一直存在争议，目前主要存在2种推测。大多学者认为其肉瘤成分是在肝癌发生阶段中去分化或上皮间病变形成的。Rosai[7]研究认为肉瘤样成分可能是因肿瘤侵入治疗引发的一系列继发因素导致肝癌细胞表型改变及肉瘤样细胞增殖的结果。国内有学者研究[8]认为：肉瘤样肝细胞癌是典型的上皮-间质转化(EMT)范例。有研究报道肉瘤样肝细胞肝癌发生了一些肿瘤相关因子和信号通路的改变，如血清反应因子(serunl response factor，SRF)可能参与了肉瘤样转化，与EMT有关[9]。有研究发现PPARY[10]信号通路在HCC肉瘤样转化中具有重要作用，PPARY信号通路可能是SHC 潜在治疗的靶点。而Lao等[11]则认为肝癌细胞可能去分化为多潜能不成熟细胞，进而再分化为肉瘤样成分。另一种推测认为SHC可能来源于原始的恶性多能干细胞，同时向上皮性肿瘤和间质性肉瘤两个不同方向分化，是肝细胞癌与肝肉瘤的混合体[12]。梭形细胞CK8/18阳性提示肉瘤成分与肝癌成分密切相关[13]。本例患者无肝炎病史，AFP正常，发病前未经过任何治疗，更倾向于恶性多能干细胞直接分化可能。

SHC诊断主要依赖临床特点、影像学检查及病理组织学检查，确诊的“金标准”为病理形态学和免疫组化检查。SHC大多无临床症状，在体检中发现， 可有腹痛、 发热等， 其临床特点无特征性， 诊断较为困难， 常常误诊， 特别是与肝脓肿、 肝肉瘤、 胆管细胞癌及巨块型肝癌伴出血鉴别非常困难。 多数患者肿瘤标志物正常，小部分患者AFP、 CEA和CA125等肿瘤标记物水平可轻度升高[14]，较多学者认为AFP可能对SHC的诊断价值不大。本例患者因腹痛入院，肿瘤标志物正常，与大部分患者表现一致，误诊为肝良性肿瘤。既往研究多认为SHC的影像学表现为乏血供肿瘤的表现，结合本例及文献[15-16]， 总结SHC影像学特点主要包括： ①病灶多为单发，肝右叶及巨块型多见。本例为右叶单发，肿瘤直径约3 cm，并未表现为巨块型。②平扫期可见低密度病灶(其内有更低密度或囊变区)，增强期SHC病灶边缘动脉期可见不规则环形强化，据报道[15]72%的病例可见不同程度环状强化。静脉期及延迟期强化方式多变。③SHC趋向于局部淋巴结转移，故常有淋巴结高转移特点，但是其门静脉癌栓发生率较典型HCC低[17]。SHC的影像学检查无特异性，对确诊SHC帮助有限。SHC有其独特的病理学特征，肿瘤由肝癌细胞及肉瘤细胞构成。最后的确诊仍需依据病理形态学和免疫组化的结果。SHC肿瘤上皮标记 (CK19、 CK8/18、 EMA) 强表达， 间叶标记(Vim)亦可表达[18]。本例患者CK19、CK8/18及Vim均呈阳性表达， 病理组织学符合SHC的诊断。

查阅国内外相关文献，目前大多数SHC相关文献仅为个案报道，缺乏系统的临床研究。故目前对SHC的认识及有效的治疗手段非常有限。SHC恶性程度高，生长迅速，预后差，根治性手术切除是目前最有可能改善患者生存的治疗方式[19]。文献报道[18]化、放疗等对SHC生存期无统计学意义。有研究显示，SHC恶性程度非常高,手术切除率低,即使根治性切除甚至肝移植术后也极易复发，预后非常差，进一步研究认为肉瘤样肝癌的预后可能与肿瘤直径、分化程度、临床分期、手术切除范围有关[19]。李智宇[2]及杨元元[18]等报道SHC的中位生存期均仅为8个月，70%患者在确诊后12个月内死亡。有学者建议针对肉瘤样病变，可口服安罗替尼进行靶向治疗，可能改善预后，但其疗效尚无更多证据。故对SHC的治疗需进一步探索，以改善预后。本例患者术后未进行任何其他治疗，术后8个月复查，未见复发转移病灶，分析其暂未见肿瘤进展的原因，考虑与患者发现较早，及时行根治性手术切除有关。

综上，SHC是HCC恶性程度最高的亚型，预后差，根治性手术切除被认为是目前治疗SHC的唯一有效方法。目前针对SHC病因、肿瘤生物学行为及临床特征等研究逐渐增多，随着对更多病例诊治的积累和研究，针对SHC治疗的靶向药物治疗及免疫治疗也可能应用于临床，改善患者的预后。基于该病的罕见性及预后差，本例患者仍需密切追踪随访，术后是否需对该类患者进行积极干预，有待进一步研究。