X连锁无丙种球蛋白血症合并膜增生性肾小球肾炎

焦晨峰 赵丽丽 姜 玲 徐 峰 程 震

病史摘要

现病史16岁男性，学生，山东人，主因“发现血压高伴尿检异常10余天”入院。

2020-04-22患者因两侧太阳穴疼痛至当地医院，测血压160/100 mmHg，尿蛋白+++，隐血+，甲状腺功能正常，血醛固酮正常，给予美托洛尔治疗。4月29日至国家肾脏疾病临床医学研究中心就诊，血压150/80 mmHg，尿蛋白3.61 g/24h，红细胞计数63.3/μl，白蛋白44.10 g/L,补体C3 0.64 g/L。病程中，无尿频、尿急、尿痛，无肉眼血尿、夜尿增多，无不规则发热、皮疹、关节痛。患者食欲、睡眠正常，体重无明显变化，大便正常，排尿正常，为进一步检查及治疗入院。

既往史幼时曾患猩红热治愈，平素反复上呼吸道感染，给予抗菌治疗后好转。近视500度。否认肝炎、结核、疟疾等传染病史，否认“哮喘”等病史，否认手术、外伤史，否认输血史，自诉对食物、药物无过敏，预防接种史不详。

个人史独子，生长于原籍，无长期外地居住史无疫区居住史，无疫水、疫源接触史，无放射物、毒物接触史，无毒品接触史，无吸烟史，无饮酒史。无中毒史。

家族史父母非近亲结婚，均体健，患者的舅外祖父(Ⅱ-5)在8岁时因发热去世，表哥(Ⅳ-1)在6岁时因发热伴腹泻去世(图1)。家族中无传染病、及其他明确遗传病史。

图1 患者家系图

体格检查体温36.6℃，脉搏90 次/min，呼吸20次/分，血压157/90 mmHg，身高189 cm，体重85 kg，BMI 23.8 kg/m2。神清、精神好，营养一般，全身皮肤、巩膜无黄染，浅表淋巴结未扪及肿大；咽不红，双侧未见扁桃体(先天性缺失)。心、肺、腹部未见明显异常。双下肢无水肿。

实验室检查

尿液 尿蛋白定量 4.33 g/24h，尿沉渣红细胞 66.7/μl、非均一形，尿白细胞 28.3/HP，管型 5.6/μl； NAG 9.6 U/(g·Cr)，视黄醇结合蛋白(RBP) 0.24 mg/L，禁饮13h尿渗量 858 mOsm/(kg·H2O)。

血液 白细胞计数6.79×109/L、淋巴细胞比例37.4%，单核细胞比例 11.8%，血红蛋白155 g/L、血小板计数235×109/L；总胆红素33.70 μmol/L、间接胆红素25.7 μmol/L、直接胆红素8.00 μmol/L、谷丙转氨酶32 U/L、谷草转氨酶20 U/L、白蛋白39.20 g/L、球蛋白14.0 g/L、前白蛋白268 mg/L、尿素氮3 mmol/L、血清肌酐69.0 μmol/L、估算的肾小球滤过率(eGFR)150 ml/(min·1.73 m2)、尿酸402 μmol/L，总胆固醇4.28 mmol/L、三酰甘油1.11 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇2.95 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇0.97 mmol/L，电解质基本正常；凝血功能正常；甲状腺功能正常。

免疫学检查 IgG 4.03 g/L，IgA 0.38 g/L，IgM<0.188 g/L，IgE 252 IU/ml，补体C3 0.748 g/L，补体C4 0.152 g/L；ANA、抗ds-DNA抗体、抗核抗体谱、自身免疫肝病抗体、抗磷脂酶A2受体抗体(PLA2R)、狼疮样抗凝因子、抗β2糖蛋白1抗体阴性，免疫固定电泳未见异常。冷球蛋白 180.04 mg/L(≤192 mg/L)；抗心磷脂抗体谱IgG阳性(25.63 GPL-U/ml)，抗链球菌溶血素“O”(ASO)<25 IU/ml，类风湿因子(RF)<20 IU/ml，外周血淋巴细胞亚群CD4+1 170个/μl，CD8+836个/μl，CD3+1 972个/μl，CD19+8个/μl(0.25%)，CD20+9个/μl(0.35%)。

病原学检查 传染病四项阴性；九项呼吸道感染病原体检测均阴性。丙型肝炎病毒核酸(HCV-RNA)荧光定<50 IU/ml 无扩增出现。

影像学检查肾脏B超：左肾103 mm×51 mm×51 mm，右肾106 mm×52 mm×53 mm，皮质回声正常，皮髓分界清楚；心电图：胸部CT：未见明显异常。腹部超声：(1)胆囊息肉。(2)肝胰脾声像图未见占位。甲状腺超声：(1)双侧甲状腺滤泡囊肿，TI-RADS超声分级2级。(2)双侧甲状旁腺区声像图未见占位。两侧肾上腺平扫未见明显异常。双肾动脉彩色多普勒检查未见异常。

肾脏病理

光镜 皮质肾组织1条，26个肾小球中2个球性废弃，2个节段硬化，余肾小球系膜区轻～中度增宽，系膜细胞和基质增多，毛细血管袢开放好，较多袢内皮细胞增生，囊壁节段增厚分层。PASM-Masson：肾小球系膜区、内皮下和上皮侧较多嗜复红物沉积，较多外周袢分层(图2A、B)。肾小管间质病变轻，多处小灶性肾小管上皮细胞浊肿，间质少量单个核细胞、浆细胞散在浸润，亦见少量泡沫细胞分布。小动脉节段透明变性。

免疫荧光 IgG++、IgG1+、IgG2 trace、IgG3++、IgG4 trace、IgM++、C3++、C1q++、κ轻链+、λ轻链+呈颗粒状弥漫分布于系膜区及血管袢。IgA阴性。肾组织PLA2R染色阴性。

电镜 肾小球膜增生样病变，系膜区、上皮侧及少量内皮下见电子致密物沉积(图2C、D)。

图2 A：肾小球较多外周袢分层，呈双轨状改变(↑)(PAS，×400)；B：肾小球系膜区、内皮下和上皮侧嗜复红物沉积(Masson三色，×400)；C、D：肾小球系膜区、上皮侧及少量内皮下见电子致密物沉积(EM)

病理诊断 肾小球膜增生样病变，符合免疫复合物介导肾小球肾炎。

诊疗分析本例患者青少年男性，以肾病范围蛋白尿伴镜下血尿起病，血压高，无贫血，肾功能正常，补体C3减低。肾穿刺活检提示膜增生性肾小球肾炎(MPGN)。目前MPGN病因上根据肾组织是否有免疫复合物及C3沉积分为三类，有免疫复合物及补体沉积、补体C3沉积和无免疫复合物及补体沉积。

该患者肾组织免疫荧光见补体C3和免疫复合物沉积，病因鉴别如下：(1)该患者无慢性乙型肝炎、丙型肝炎病史，病原学检查阴性，不支持肝炎病毒感染导致MPGN。(2)患者病程中无关节痛、皮疹等肾外表现，且自身抗体相关检查阴性，不支持自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、干燥综合征等)导致MPGN。(3)患者发病年龄轻，未见全身肿大淋巴结，免疫固定电泳阴性，肾组织免疫荧光未见单一重链和(或)轻链沉积，不支持副球蛋白血症相关MPGN。

本例患者入院后查体液免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平降低，外周血CD19+B细胞显著降低(8个/μl，0.25%)，家族中有男性夭折病史，临床上高度考虑遗传性免疫缺陷疾病。经患者本人及父母知情同意，将患者本人及父母外周血送至北京迈基诺基因有限公司，行全外显子基因测序，父母经Sanger测序验证，提示BTK基因错义突变(c.82C>T,p.R28C)。在82号核苷酸由胞嘧啶变为胸腺嘧啶，为半合子突变，导致第28号氨基酸由精氨酸变为半胱氨酸，为错义突变。该突变来源于患者母亲，母亲BTK基因为杂合突变，父亲该基因未见突变(图3)。根据美国遗传学与基因组学学会(ACMG)，该变异初步判定为致病性变异。多种生物信息学蛋白功能综合性预测软件REVEL、SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster、GERP+预测结果均为有害。后续进一步完善了患者家系BTK基因检测，结果显示患者外婆(Ⅱ-2)、二姨(Ⅲ-6)、三姨(Ⅲ-8)BTK基因杂合突变，外公BTK基因正常。本例患者MPGN常见继发因素(肝炎病毒感染、自身免疫性疾病、浆细胞疾病)予以排除，最终考虑MPGN继发于X连锁无种丙种球蛋白血症(XLA)。

图3 BTK基因检测结果

最终诊断膜增生性肾小球肾炎 CKD 1期,X连锁无丙种球蛋白血症(c.82C>T)。

治疗及随访患者因经济原因，暂未给予人免疫球蛋白替代治疗。给予氯沙坦，3月后门诊复查尿蛋白定量2.16 g/24h，白蛋白43.5 g/L，球蛋白15.9 g/L，血清肌酐72.5 μmol/L，IgG 6.09 g/L，补体C3 0.71 g/L。

讨 论

XLA是一种原发性免疫缺陷病，是儿童原发性免疫性缺陷病(primary immunodeficiency disease,PID)最常见的类型之一，在PID中的比例可达6%～11%，也是最早被认识的一种抗体缺陷性疾病[1]。1952年由Bruton最早报道。其临床特征是外周血B淋巴细胞明显减少，体液免疫球蛋白含量显著低于正常水平，易获得各种机会性感染，严重者可危及生命。该致病基因为BTK基因。国外报道活体新生儿发病率1/100 000～1/200 000[2]，国内尚无较准确的XLA发病率报道。

人BTK基因定位于X染色体q21.3-q22，全长37.5 kb，含有19个外显子，18个编码序列，编码全长659个氨基酸蛋白。BTK是一种胞浆非受体型蛋白酪氨酸激酶，除T细胞及浆细胞之外，几乎在所有造血细胞中表达，对B细胞的发育、分化和信号转导起着至关重要的作用。BTK基因突变，导致其编码蛋白功能缺陷，原始B细胞分化受阻，外周血成熟B淋巴细胞生成减少，免疫球蛋白重链重排受阻，患者免疫球蛋白下降甚至不能检测，易反复发生细菌感染，甚至危及生命[3]。该患者既往有反复呼吸道感染病史，本次因肾脏疾病住院期间查体液免疫球蛋白减低，CD19淋巴细胞减少，结合家族中男性夭折病史，临床上高度考虑遗传性免疫缺陷病，完善外周血基因检测BTK基因突变(c.82C>T,p.R28C)，最终明确诊断XLA。

迄今为止，人类基因突变数据库(human gene mutation database，HGMD)(http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=BTK)已保存与XLA相关的BTK基因有934个。包括错义突变、无义突变、插入、缺失和剪接位点突变，其中错义突变最多见。BTK基因突变高度易感，没有突变热点，没有一种突变的发生率超过3%[4]。本例患者BTK基因为错义突变(c.82C>T,p.R28C)，既往有报道该变异和XLA有关[5]。根据美国遗传学与基因组学学会(ACMG)，初步判定该变异为致病性变异，多种生物信息学蛋白功能综合性预测软件提示有害。

XLA患者临床特征(1)早期发病，通常见于6～24月龄男性患者；(2)反复感染，可累及全身多部位，其中以呼吸道及胃肠道感染常见；(3)该病唯一特征性体征是没有或者几乎没有富含B细胞的腺体和扁桃体(图2)；(4)部分患者家系出现男性夭折病史；(5)体内免疫球蛋白、CD19+B淋巴细胞数目显著降低(血清IgG、IgM和IgA水平低于相应年龄正常值2个标准差，CD19+B淋巴细胞计数<0.02)。XLA患者通常发病年龄较早，由于IgG可以通过胎盘，早期患者受到母体免疫系统的保护，一般在出生6个月开始发病，也有一些病例到成年甚至更晚才发病。本例患者既往有反复呼吸道感染病史，但临床症状轻微，予以经验性抗菌治疗后好转。由于XLA少见，临床医师对疾病的认识和识别能力不足，未能早期诊断。大约60%的患者出现严重甚至危及生命的重症感染，包括肺炎、肺脓肿、脑膜炎、脓毒症、蜂窝织炎或化脓性关节炎之后，才被临床医师考虑到患者存在免疫缺陷病可能[1]。XLA患者通常补体C3水平正常，当合并其他免疫疾病时，可出现补体C3水平减低。临床需注意肾病范围蛋白尿可导致体液免疫IgG下降，但IgA、IgM通常不降低。本例患者因肾脏疾病住院期间查IgG、IgM、IgA下降，外周血CD19+B细胞显著降低(<2%)，结合患者起病年龄早，家族中有男性成员早期夭折病史，高度考虑XLA可能。最终通过基因检查明确诊断。对于临床上异常检查指标，需进一步追寻背后潜在的问题。

XLA合并免疫性疾病并不少见，包括类风湿性关节炎、皮肌炎、炎性肠病、幼年特发性关节炎、自身免疫性溶血性贫血、川崎病等[6-7]。有研究显示多达28% 的患者有自身炎症症状[8]。超过三分之一的患者有胃肠道症状，11%被诊断为炎性肠病或肠炎[9]。

XLA导致MPGN潜在机制目前全世界仅有2例XLA患者合并MPGN的报道， 以及XLA合并膜性肾病报道[12]。国内未见XLA患者合并MPGN报道。Yoshino等[10]报道1例3月龄患儿确诊XLA，给予人免疫球蛋白替代治疗3年后出现肾病范围蛋白尿伴镜下血尿，补体C3减低，肾活检示MPGN。Lavrador等[11]报道1例XLA新生儿，给予人免疫球蛋白替代治疗10年后出现肾病综合征伴大量镜下血尿，补体C3正常，肾活检示MPGN。上述2例患者给予糖皮质激素治疗，其中第1例给予激素冲击，随访期间第1例患者尿检异常改善，补体C3恢复正常。第2例患者尿蛋白转阴，尿沉渣红细胞计数接近正常。Lavrador等[11]推测肾脏免疫复合物形成可能是输注外源性免疫球蛋白与体内抗原或体内残留的IgG与体内抗原形成，经糖皮质激素治疗后肾脏病缓解，并推测后者可能性大。

本例患者未给予人免疫球蛋白替代治疗，不考虑外源性免疫球蛋白与体内抗原形成免疫复合物。说明XLA本身可导致MPGN，可能与患者外周B淋巴细胞功能紊乱，产生异常的内源性抗体，导致MPGN发生。

目前XLA患者无根治方法，免疫球蛋白替代治疗包括静脉输注人免疫球蛋白或皮下注射IgG是其重要治疗手段，可弥补抗体缺陷，预防感染。人免疫球蛋白替代治疗能显著降低感染及慢性肺病风险。IgG 替代治疗的基本方案为IVIG 0.4 ～0.6 g/kg，每 3～4 周 1 次；维持 IgG谷浓度在5～6 g/L或以上，临床上应个体化[13]。有文献报道人免疫球蛋白替代治疗XLA患者导致急性间质性肾炎[14]，临床医生应注意鉴别。本例患者因经济原因，未予人免疫球蛋白替代治疗。 ARB治疗3个月，随访期间复查尿检改善，补体C3水平升高，复查IgG>6 g/L。

小结:本文首次在国内报道1例XLA相关MPGN的病例。临床上对于反复感染、球蛋白减低、CD19细胞减少患者需警惕XLA的可能，仔细询问家族史，及时完善基因检测。对于本例XLA导致MPGN患者，给予血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗尿检改善，其临床疗效有待进一步长期随访观察。