肾病综合征患者伴类固醇糖尿病的转归及影响因素

李佳容 杨 柳 张丽华 刘志红 谢红浪

类固醇糖尿病(SDM)是指既往无糖尿病(DM)病史,由于内源性肾上腺皮质类固醇分泌增多,或外源性给予糖皮质激素(GC)所导致的一种糖代谢障碍,达到DM的标准[1]。目前,GC仍然是治疗原发性肾病综合征(PNS)的主要药物[2]。报道显示,GC治疗期间SDM的发病率为12%～65%[3],PNS患者GC治疗期间SDM发生率为6.2%。研究表明,女性、高龄、空腹血糖升高、高尿酸血症、高三酰甘油(TG)血症、GC起始剂量较大以及合并使用他克莫司是PNS患者发生SDM的危险因素[4]。大部分SDM患者停GC后糖代谢恢复正常[5],但部分患者糖代谢异常不可逆转甚至转归为DM,需终生降糖治疗,增加了患者及其家庭负担。本研究回顾性探讨了PNS患者的发生SDM后最终转归为DM的危险因素,以便在应用GC治疗前识别这部分患者,及早调整治疗方案,降低进展为DM的风险。

对象和方法

研究对象选取国家肾脏疾病临床医学研究中心2011年1月至2020年7月收治的根据肾活检及临床表现明确诊断为PNS,并在GC治疗后发生SDM且已停GC患者220例。

纳入标准:(1)结合肾活检穿刺病理及临床表现,明确诊断为PNS; (2)诊断为SDM患者;(3)GC已停药≥3月。

排除标准:(1)年龄<12岁;(2)仍在GC治疗中;(3)应用GC治疗前血糖明显升高或血糖资料明确缺失;(4)合并代谢相关、自身免疫、感染、恶性肿瘤、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症等继发性肾脏疾病因素;(5)已失访>2年(图1)。

图1 PNS合并SDM且已停GC患者的筛选流程

临床资料收集患者性别、年龄、糖尿病家族史、肾脏病病程;GC治疗前体质量指数(BMI)、是否合并高血压病和急性肾损伤(AKI);发生SDM前与GC联合使用的药物,GC治疗后发现血糖升高的时间;与GC治疗相关的其他并发症(如股骨头坏死等);GC治疗的起始剂量、诱导治疗的次数、累积剂量及治疗总时间;PNS复发的次数和末次随访情况。

病理资料219例患者行肾穿刺活检术,其中204例行肾穿刺活检术,常规行光镜、免疫荧光及电镜染色,余15例患者外院行肾穿刺活检术,病理诊断明确。收集并记录患者的病理诊断、肾小管间质损伤的程度等病理资料。

实验室指标收集GC治疗前与停用GC后空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、TG、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血清肌酐(SCr)、根据CKD-EPI公式估算的肾小球滤过率(eGFR)、血尿酸、血清白蛋白(Alb)、24h尿蛋白定量,计算TG/HDL-C值[6]。

相关定义SDM:既往无DM病史,GC治疗后出现糖代谢障碍,达到DM的标准。DM:停GC后空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L和(或)糖化血红蛋白(HbA1C)≥6.5%,或已规律降糖治疗。高血压: 收缩压≥140 mmHg 和(或) 舒张压≥90 mmHg。GC起始剂量:开始GC治疗的最大剂量。GC累积剂量:从开始GC治疗到完全停药所用的GC总量(换算为泼尼松)。GC总疗程:从开始GC治疗到完全停药所经历的总时间。GC诱导治疗次数:在停GC后蛋白尿复发,重新增加GC剂量至>0.5 mg/(kg·d)。发现血糖升高时间较晚:开始GC治疗至初次发现血糖升高的时间>9个月。高胆固醇血症:TC >5.7 mmol/L。高TG/HDL-C比值:TG/HDL-C >2.676[7]。完全缓解(CR):治疗后,蛋白连续3次检测均转阴,尿蛋白定量<0.3 g/24h,Alb≥35 g/L。部分缓解(PR):治疗后尿蛋白较基线下降超过50%,尿蛋白定量 0.3～3.5 g/24h,且Alb≥30 g/L。无效(NR):未达到上述CR和PR标准。

统计学方法使用《SPSS 22.0》软件进行统计分析。正态分布计量资料采用均数±标准差表示,两组间比较采用t检验;非正态分布计量资料以中位数(四分位间距)表示,两组间比较采用Mann,Whiteny U检验。计数资料以例数(百分比)表示,两组间比较卡方检验(无序分类变量)或Wilcoxon秩和检验(有序分类变量)。单因素分析采用二元Logistic回归分析,以单因素分析中P<0.05的变量为候选变量,进入多因素Logistic回归模型分析,采用前进LR方法进行多因素筛选。采用ROC曲线的曲线下面积评价多因素回归模型的预测价值。所有检验均为双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

基线资料本研究共纳入220例患者,其中58例(26.4%)患者转归为DM。两组患者的性别构成、年龄分布、BMI、肥胖等发生率无统计学差异(表1),其原发肾小球疾病谱及肾小管间质损伤程度无统计学差异。DM组患者糖尿病家族史阳性的比例更高(P=0.035)。共有2例患者发生股骨头坏死,其余患者未记录其他激素相关不良反应。220例患者GC治疗中位起始剂量、累积剂量及治疗时间两组间无统计学差异。从开始GC治疗至发现血糖升高的时间两组间无统计学差异,但DM组发现血糖升高时间较晚的比例显著高于非DM组(P=0.010)。

表1 SDM患者使用GC前临床特征比较

两组患者基线FBG、TC、TG、SCr、eGFR、Alb、尿蛋白定量、TG/HDL-C等水平无统计学差异,但DM组基线高胆固醇血症和高TG/HDL-C比值的发生率明显高于非DM组(P<0.05)(表2)。

表2 SDM患者GC治疗前实验室指标

疗效及实验室指标末次随访,两组FBG统计学差异显著。减停GC后,DM组复发率更高(P=0.027),但两组诱导治疗的次数和末次随访PNS缓解情况无差异。DM组TG和TG/HDL-C水平显著高于非DM组(表3)。

表3 SDM患者末次随访特征

影响糖代谢的因素Logistic回归模型发现，DM家族史阳性、发现血糖升高时间、发现血糖升高时间较晚、TG、高胆固醇血症、TG/HDL-C、高TG/HDL-C比值是PNS发生SDM患者停GC后转归为DM的危险因素。校正年龄、性别等因素影响后,DM家族史阳性、发现血糖升高时间较晚、高胆固醇血症、高TG/HDL-C比值是PNS发生SDM患者停GC后转归为DM的独立危险因素(P<0.05)(表4)。同时,高TG/HDL-C比值对SDM患者停用GC后转归为DM具有预测价值(AUC 0.609,P=0.019),而联合考虑糖尿病家族史、高胆固醇血症及高TG/HDL-C比值时,其预测价值更高(AUC 0.664,P<0.001)。

表4 SDM停GC后转归为DM患者的Logistic回归分析

讨 论

本研究回顾性分析了PNS的SDM患者停GC后转归为DM的临床资料,发现26.4%的SDM的患者糖代谢紊乱未能逆转,该预后与GC累积使用剂量和时间无关。DM家族史阳性和脂代谢紊乱增加了SDM患者转归为DM的风险,高TG/HDL-C比值对其具有一定的预测价值。

促进SDM进展为DM的机制

DM家族史 前瞻性研究表明,DM家族史阳性者发生DM的风险升高,患DM的一级亲属数量越多,其发生DM的风险越高(P<0.05)[8]。同时,父母有DM病史的患者,其诊断DM时的年龄较父母无DM病史者更小[9]。DM家族史阳性对糖耐量异常患者进展为DM具有促进作用[10]。父母和兄弟姐妹均有DM的患者,其胰岛素分泌水平明显低于无DM家族史和仅父母或兄弟姐妹有DM的患者[11],这可能增加其发生DM的风险。

发现血糖升高的时间较晚 GC通过直接抑制胰岛素信号转导或影响脂质和蛋白质的代谢间接干扰胰岛素敏感性导致胰岛素抵抗(IR)[12]。研究发现,短期大剂量GC治疗可急性抑制胰岛素的分泌,患者可出现空腹血糖升高,但空腹胰岛素水平不高,这种急性抑制作用会逐渐减弱,机体逐渐恢复甚至促进胰岛素的分泌以弥补IR,维持胰岛素分泌与胰岛素敏感系数乘积的恒定[13],糖代谢紊乱最终可能恢复到稳态水平;而对于长期暴露于GC环境中的人群,GC通过促凋亡作用引起胰岛β细胞凋亡或通过TG和游离脂肪酸脂毒性作用间接引起胰岛β功能衰竭[14],促进糖代谢紊乱,随着暴露于GC的时间越长,胰岛β细胞进行性丧失,进而不可逆地发生DM。

脂代谢紊乱 PNS的高脂血症主要表现为TC和低密度脂蛋白明显升高,TG和极低密度脂蛋白升高,高密度脂蛋白(HDL)浓度降低或不变,但HDL-C成熟障碍,即不成熟的HDL-C3增加而成熟的HDL-C2减少[15]。在本研究中,DM组脂代谢紊乱突出,高胆固醇血症和高TG/HDL-C比值的发生率明显高于非DM组。一项队列研究发现,随着TG/HDL-C比值增加,T2DM发生的概率同步增加,尤其是对于年龄<60岁、男性和BMI<24 kg/m2的受试者[16]。有研究发现TG/HDL-C比值与2型糖尿病(T2DM)的发生率呈量效关系,即TG/HDL-C比值越高,该组患者T2DM的发生率越高[17]。

研究表明,高TG/HDL-C比值常提示患者存在显著的IR[18],高TG/HDL-C比值对患者进展为DM可能具有预测价值。高TG/HDL-C可作为白种人IR的标志物,而在西班牙裔和非裔美国人群中,高TG/HDL-C也与IR相关(P<0.002),其预测西班牙裔和非裔女性IR的AUC分别为0.703和0.795[19]。在我国,研究发现初诊T2DM患者的TG/HDL-C与稳态胰岛素评估模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)呈正相关,将腰围四分位后,每一部分患者TG/HDL-C仍与其HOMA-IR显著相关[20]。

本研究的局限性本研究为回顾性研究,并非所有患者均监测餐后2h血糖及糖化血红蛋白,部分患者可能漏诊;由于多数随访的PNS患者仍在GC治疗中,故本研究样本量较少;由于缺少血清胰岛素、C肽及胰岛素抗体等临床资料,胰岛功能及IR与SDM转归的关联有待进一步研究。

小结:发生SDM的PNS患者停GC后,26.4%的患者糖代谢紊乱未能逆转,DM家族史阳性和脂代谢紊乱增加了SDM患者转归为DM风险,提示此类患者应当慎用GC,在GC治疗中更应加强血糖监测,及时调整治疗方案,降低进展为DM的风险。