含钴材料人工髋关节翻修患者血清钴离子浓度异常升高的临床分析*

顾建明 冯啸 杜辉 邵宏翊 周一新

（北京积水潭医院矫形骨科，北京 100035）

随着行全髋关节置换术患者数量的增加和假体在位时间的延长，全髋关节翻修患者也逐年增多[1]。在使用金属对聚乙烯（metal-on-polyethylene,MOP）摩擦界面假体患者的翻修术中有时会遇到大范围的软组织出血坏死病灶，甚至严重的骨溶解或坐骨神经损伤。这种大面积破坏的病变与常见的聚乙烯颗粒相关的骨溶解明显不同，病理上表现为机体对金属离子的局部组织不良反应（adverse local tissue reactions,ALTRs），多见于金对金（metal-onmetal,MOM）假体相关的翻修术中[2]。既往研究发现这种ALTRs 主要与钴离子相关，会导致疼痛、髋关节不稳定和感染风险增高，也会使髋关节翻修手术更为复杂，增加术后并发症风险[3-5]。过往对钴离子浓度升高的认识主要集中在MOM 假体失败病例中[6,7]，使用MOP摩擦界面钴离子浓度升高的病例也见诸报道[8-10]。Berstock 等[11]报道头颈连接处失败相关翻修占髋翻修总数的2%。虽然单纯的钴离子浓度升高尚不能作为髋关节翻修的适应证[12]，但是了解金属离子释放来源和离子浓度异常的发生率对外科医师理解人工髋关节置换术的失败模式、掌握翻修适应证、手术决策以及假体选择很有意义。本研究拟对髋关节翻修患者术前血清钴离子浓度异常升高进行分析，并对钴离子释放来源进行探讨。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①行单侧髋关节翻修术；②翻修假体材料含钴铬钼；③临床资料及取出物完整；④术前完成血清钴离子浓度检测。排除标准：①翻修假体材料不含钴铬钼；②未完成或患者术前拒绝检测血清钴离子浓度。

本研究经北京积水潭医院伦理委员会审批，且所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究对象

2016年1月至2018年12月北京积水潭医院行髋关节翻修术共401 例患者，依据上述纳入与排除标准选择137 例患者进行回顾性分析。其中男67 例，女70 例。患者年龄25～86 岁，平均年龄（61.7±11.5）岁，BMI 15.6～33.4 kg/m2，平均（24.0±3.5）kg/m2，左髋70 例，右髋67 例，翻修时假体在位时间1～396个月，平均（133.3±80.0）个月。

1.3 血液检测

患者术前空腹状态下抽血，分离出血清后将样本放入冰箱冷冻保存，送检至北京大学医学部毒理学系，测定血清钴离子浓度。应用动态反应池（dynamic reaction cell,DRC）的电感耦合等离子体质谱（inductively coupled plasma mass spectrometry,ICP-MS）技术[13]检测，使用仪器为美国Elan DRCⅡICP-MS 仪器。参考范围美国Mayo Medical Laboratories 提供的标准，血清钴离子浓度以＜0.9 μg/L为正常范围[14]。

1.4 手术方法

采用髋关节后外侧改良Gibson 入路，逐层切开皮肤、皮下、深筋膜。顺肌纤维方向钝性分离臀大肌。沿大转子后缘经外旋肌群显露关节囊，清理瘢痕。留取样本送检，测定白细胞计数、分类，同时进行细菌培养。切开关节囊，观察关节液性状以及关节周围组织质地，有无黑染坏死病灶。脱位髋关节，显露髋臼以及股骨，评估髋臼和股骨假体稳定性，结合术前计划进行翻修手术。而后复位关节，检查屈伸、收展及旋转活动满意，关节稳定。冲洗伤口，清点器械敷料无误，留置引流后逐层缝合伤口，无菌敷料包扎。术后观察取出假体有无股骨柄锥处黑色碎屑沉积、假体金属表面摩擦抛光等情况。股骨头和股骨柄锥度扣锁处损伤情况按Goldberg评分[15]进行评估。

1.5 统计学分析

采用SPSS 20.0统计学软件进行统计学分析。计量资料经统计学分析符合正态分布，以表示；符合偏态分布，以M（QR）表示。符合正态分布的资料采用t检验进行比较；符合偏态分布的资料采用Mann-WhitneyU检验或Wilcoxon 秩和检验比较；率的比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

本组137 例患者术前血清钴离子浓度为0.6（0.5，1.0）μg/L。其中99例浓度正常（血清钴离子浓度正常组），为0.5（0.5，0.7）μg/L；38 例（27.7%）浓度升高（血清钴离子浓度升高组），为1.8（1.1，4.3）μg/L。血清钴离子浓度升高组与正常组患者体质量、BMI、假体在位时间差异均无统计学意义。见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较

2.2 取出假体资料

钴铬钼材料分别用在MOM假体、股骨头以及股骨柄中。在取出假体中，摩擦界面为MOP 110 例，MOM 6 例，陶瓷对聚乙 烯（ceramic-onpolyethylene,COP）3 例，人工股骨双动头置换术后18例（均使用钴铬钼金属头配合聚乙烯内衬和钴铬钼外杯）。髋臼侧含有钴铬钼材料（MOM 假体）6例，其余患者假体为钛合金外杯、水泥固定聚乙烯假体或无假体（人工股骨头置换患者）。股骨侧钴铬钼柄45例，其中3例使用陶瓷头，42例使用金属头。这45 例患者中股骨假体松动27 例，未松动18例。其余92例为钛合金股骨柄假体，配钴铬钼金属球头。所以取出假体使用钴铬钼金属头134 例，陶瓷头3 例。MOM 界面股骨头直径均大于40 mm，其余取出股骨头大小均为28 mm或以下。

按照被翻修假体的摩擦界面分类，其中6 例MOM 患者中5 例（83.3%）血清钴离子浓度升高，占比最高；3例COP患者均使用钴铬钼柄，其中1例股骨柄松动，血清钴离子浓度升高；110 例MOP 患者中30 例（27.3%）血清钴离子浓度升高；18 例人工股骨头置换患者中2例（11.1%）血清钴离子浓度升高。具体见表2。

表2 取出假体磨擦界面术前血清钴离子浓度升高情况

2.3 翻修原因分析

137 例行髋关节翻修术患者翻修的病因：MOM假体失败6 例、复发性脱位2 例、感染11 例、无菌性松动101 例、骨溶解（假体无松动）10 例、假体周围骨折4例，其他原因（如陶瓷碎裂等）3例。

101 例无菌性松动患者中，26 例患者（25.7%）血清钴离子浓度升高，具体见表3。这101 例患者中，96 例患者为MOP 界面，血清钴离子浓度为0.6（0.5，0.9）μg/L；其中23 例患者（24.0%）血清钴离子浓度升高，为1.6（1.0，2.4）μg/L，其余73 例患者为0.5（0.4，0.7）μg/L。对此96 例患者进行钴离子来源分析，使用钴铬钼柄30例，血清钴离子浓度为0.7（0.5，0.8）μg/L，6 例患者（20.0%）血清钴离子浓度升高；使用钛柄66例，血清钴离子浓度为0.6（0.5，1.0）μg/L，其中17 例患者（25.8%）血清钴离子浓度升高，两者差异无统计学意义[20.0%（6/30）vs25.8%（17/66），χ2=0.375，P=0.540]。30 例使用钴铬钼柄患者中，钴铬钼柄松动20 例，其中5 例患者（25.0%）血清钴离子浓度升高；钴铬钼柄未松动10 例，其中1 例患者（10.0%）血清钴离子浓度升高，两者差异无统计学意义[25.0%（5/20）vs10.0%（1/10），Fisher确切概率法，P=0.633]。66 例使用钛柄患者中，钛柄松动27 例，其中7 例患者（25.9%）血清钴离子浓度升高；钛柄未松动39例，其中10例患者（25.6%）血清钴离子浓度升高，两者差异无统计学意义[25.9%（7/27）vs25.6%（10/39），χ2=0.001，P=0.979]。

表3 不同翻修原因患者术前血清钴离子浓度升高情况

2例骨溶解（假体无松动）患者以及1例复发性脱位患者术中在柄锥处均发现黑染碎屑（图1），提示股骨柄锥处微动和腐蚀。1 例患者使用钴铬钼水泥股骨柄组配陶瓷股骨头和聚乙烯髋臼假体（图2），血清钴离子浓度为1.0 μg/L，水泥柄有明确松动，取出后可以见到柄体在骨水泥壳内出现摩擦抛光的部分，提示钴铬钼柄松动后与周围组织的摩擦也会导致金属的释放。对于血清钴离子浓度升高的患者，因为感染而进行翻修的4 例均使用钴铬钼金属股骨头，配合使用聚乙烯。这4例患者中，2例使用钴铬钼股骨柄，其中1 例使用了颈部组配的股骨柄假体，其血清钴离子浓度为5.0 μg/L，另1例钴铬钼柄患者发生感染性松动，其血清钴离子浓度为1.0 μg/L；另外2例为钛合金股骨柄，均无松动，其血清钴离子浓度分别为2.4 μg/L和1.2 μg/L。

图1 患者，女，63岁，左侧髋关节置换术后5年无菌性松动，行翻修术

图2 患者，男，56岁，左侧髋关节置换术后16年无菌性松动，行翻修术

2.4 血清钴离子浓度极高患者分析

本组38 例血清钴离子浓度升高患者中，9 例血清钴离子浓度大于5 μg/L。4 例为MOM 界面假体，其中1 例患者有双下肢水肿以及术侧下肢感觉运动障碍的坐骨神经受损表现，翻修术后下肢水肿显著改善，神经受损少量恢复；1 例患者有全身瘙痒症状，翻修术后消失。2 例为金属头同金属外杯摩擦（1 例因为聚乙烯内衬磨穿，1 例为髋关节陈旧脱位），1 例为股骨颈组配式假体，2 例为国产自制关节（查无型号）。具体见表4。

表4 9例血清钴离子浓度大于5 μg/L患者分析

3 讨论

本研究发现，血清钴离子浓度＞0.9 μg/L 的患者在本组髋关节翻修患者中占27.7%（38/137）。钴离子来源于钴铬钼合金在体内的释放，而钴铬钼合金由于有更高的硬度和耐摩擦性能，目前是股骨头、股骨水泥柄假体以及人工膝关节假体的主要材料[16]，其接触空气后会在表面发生氧化，形成保护膜，从而减少金属的暴露和释放[17]，但是在植入体内后会经过物理、化学过程而释放，导致血清钴离子浓度升高[18-20]。人工髋关节假体金属释放来源不仅有头-臼摩擦界面处（MOM假体），股骨头与股骨柄连接处的锥度腐蚀、组配式假体金属部件的微动界面处，还包括金属假体和其他部分的撞击、松动后在骨水泥袖套或骨质内的活动、金属假体在体液内的直接反应等[21-23]。钴元素在体内主要以离子状态存在，通过肾脏排泄[19,20]。人群中的正常钴离子浓度为0.19 μg/L，其95%置信区间的上限为0.42 μg/L[24]，外周血浓度＞1 μg/L 为工业上过度暴露的界限，＞5 μg/L即被视为有害[25]。本研究中9例患者血清钴离子浓度＞5 μg/L，1例患者翻修前有下肢水肿和坐骨神经受损表现，术中可见软组织水肿和坐骨神经瘢痕化表现，翻修术后下肢水肿显著改善，神经受损缓慢恢复。另1 例患者翻修前有持续的全身瘙痒症状，翻修术后消失，所以对于这些翻修术前有髋关节以外异常症状的患者要考虑是否有钴中毒的可能，进行检测并关注其全身受累的情况。Bradberry 等[26]总结了18例与钴离子浓度升高相关的全身系统毒性，主要累及心脏、甲状腺、神经和视力系统。主要分为两类：第一类是8 例初次置换的MOM假体，其中强生公司的ASR假体居多，患者钴离子浓度为34.5（13.6～6521）μg/L；本研究中纳入患者的MOM 假体为有不良历史记录的强生公司和Wright 公司的假体，6 例MOM 假体翻修患者中，5例患者血清钴离子浓度显著升高，4 例患者＞大于5 μg/L。对于使用钴铬钼材料作为摩擦界面的MOM假体的患者来说，其血清钴离子浓度的变化与众多因素相关，包括假体设计、股骨头直径、手术中假体安放位置等。De Haan 等[27]报道，功能良好的MOM 假体患者血清钴离子浓度为2.4 μg/L，而假体位置不良的患者为9.8 μg/L。英美等国家对MOM 假体的使用以及术后随访均有相应的指南发布，国内由于引入市场较晚，MOM假体的患者相对较少，虽然还没有相应的随访指南发布，也应当借鉴各国经验和数据进行相应的患者随访工作，避免严重并发症的发生。第二类是使用金属头翻修陶瓷组件碎裂，共10 例，血清钴离子浓度为506（353～6521）μg/L。本研究尚未出现此类情况，但有2 例患者因为股骨头和髋臼外杯直接摩擦而导致的血清钴离子浓度异常升高的情况，这提示需要加强患者随访，尤其是术后时间较长的患者，要避免聚乙烯内衬的磨穿、断裂及其并发症的发生。

除了这两种常见情况以外，Dahlstrand等[28]报道了使用MOP假体患者的钴离子浓度也会升高，本研究中使用MOP 假体患者110 例，30 例患者（27.3%）血清钴离子浓度显著升高，平均为（2.5±1.8）μg/L。分析其中因无菌性松动进行髋关节翻修术的患者96 例，23 例患者（24.0%）血清钴离子浓度升高，发生率较高，平均为（2.1±1.5）μg/L，而这96 例患者血清钴离子浓度升高情况与股骨柄材质、股骨柄是否松动都没有关系，推测其主要来源在于股骨头-股骨柄交界处的微动摩擦和腐蚀。股骨头和股骨柄锥处的金属腐蚀问题的基本过程被称为机械辅助下的的裂缝腐蚀（mechanically assisted crevice corrosion,MACC）[29]，其相关因素众多，包括不同材质组配、股骨头直径、股骨头和柄锥的设计、机械应力（患者体质量、植入时间、活动量等）等因素。White 等[30]报道60 例使用非水泥钛合金股骨柄假体的髋关节置换患者，术后平均5 年随访时，30例MOP假体患者中17例患者（56.7%）钴离子浓度升高，平均为2.0 μg/L。7例钴离子浓度大于4.0 μg/L 和7 例有症状的患者假体周围MRI 发现，4 例患者有早期的对金属不良反应表现。既往研究表明，钴铬钼头-钴铬钼柄的组配有更多的钴离子释放来源，轻度的交界处损伤即可产生较多的钴元素释放[20]。但是本研究并未发现无菌性松动的MOP假体患者中，钴铬钼头-钴铬钼柄组配与钴铬钼头-钛合金柄组配的钴离子浓度升高比例差异有统计学意义。柄锥处的设计包括角度、长度、直径、表面处理等因素。Tan 等[31]研究发现11/13 的柄锥会有更高腐蚀的发生；Triantafyllopoulos 等[32]发现PCA 的锥度设计比V40 柄锥更加耐腐蚀，柄锥处刚度更低的假体会有更高的微动腐蚀，其原因涉及材料的弹性模量和横截面积，锥度角度、股骨头结合深度等参数[33,34]。本研究取出假体品牌和设计差异很大，这有待于后期进一步研究分析。总的原则还是对于使用大直径金属股骨头配合细长股骨颈的假体要注意是否有金属过度释放的问题。Bansal 等[35]系统统计了明确因股骨柄锥处失败而行翻修的病例46例，均使用钴铬钼股骨头。其中22例患者进行了钴离子浓度的检测，平均浓度为9.36（0.5～33.6）μg/L，仅3 例患者钴离子浓度＜1 μg/L，其余19 例患者均为钴离子浓度异常升高。这提示对于使用MOP界面人工关节的患者，如果已经发现血清钴离子浓度升高，需要积极寻找原因并定期随访，关注金属析出情况的进展及其并发症情况，必要时行翻修手术治疗。本研究的意义在于提示骨科医师对于钴离子相关问题的知晓以及临床症状的警觉。因为本研究发现有大于1/4 的髋关节翻修患者都有血清钴离子浓度的异常升高，应当提起医师的注意。

随着陶瓷头在国内的广泛使用，大直径金属球头的使用相对减少，钴离子释放的问题得到一定程度的解决，陶瓷材料不含有钴，也不会发生电解。因此使用陶瓷头可以显著降低微动腐蚀的发生。Kocagoz 等[21]针对100 例非因金属不良反应翻修的髋关节取出假体进行研究，其中钴铬钼股骨头每年金属析出量为0.1（0～8.8）mm3，柄锥结合处的金属释放主要发生于股骨头一侧，而非柄锥处，陶瓷头为0（0～0.4）mm3。因此建议在需要使用高偏距假体、患者肾功能受损的时候使用陶瓷头来降低股骨头-柄锥处的磨损和腐蚀。Wight 等[36]研究了柄锥处腐蚀的危险因素，建议要慎重使用高偏距、大直径股骨头，对于超重、活动量大的患者也要特别谨慎使用大直径金属球头。在2021 年的专家共识[37]中，高风险的因素也是包括了高活动量、大于40 mm 钴铬钼球头、高偏距股骨假体等。

本研究有1 例患者使用钴铬钼水泥股骨柄，组配陶瓷股骨头和聚乙烯髋臼假体，但是假体表面可见金属和被摩擦后的抛光表现，同时股骨柄锥部位的损伤评分很轻，其血清钴离子浓度升高主要来源应为钴铬钼柄松动后和周围组织的摩擦。Brien等[38]的研究中也发现了松动的钴铬钼股骨假体周围关节液中金属离子浓度（21 μg/L）比固定良好假体（2 μg/L）要显著升高。松动股骨柄带来的钴离子释放是这是相对少见的情形，血清金属离子浓度能否用于判断假体松动值得进一步研究和证实。

本研究的局限性：首先，这是一项回顾性研究，髋关节翻修病例相对较少，纳入的病例不可避免会有选择偏倚，而且被翻修假体品牌及设计多样，导致入组患者均一性欠佳，进行取出物分析困难。钴离子浓度升高相关的假体安放位置、翻修原因等因素仍需要更大样本量数据和进一步深入分析。其次，术中未能采集关节液检测钴离子浓度来反映假体周围局部情况[39]，钴离子浓度升高与组织病理损伤情况、患者全身系统毒性反应的评估有待进一步研究。

综上所述，血清钴离子浓度升高在髋关节翻修中相对常见，对MOM摩擦界面、使用组配柄的患者应监测血清钴离子浓度和并发症情况。对使用MOP摩擦界面的人工髋关节患者也应当加强随访，避免发生聚乙烯磨穿和柄锥处相关的钴离子释放及其并发症。在使用大直径股骨头、高偏心距髋关节手术中慎重选用钴铬钼股骨头，尤其是合并肾功能不全、超重、活动量大的患者。