大前庭水管综合征与其它重度-极重度聋患者的声诱发短潜伏期负反应波的比较

陆宇凡 杨军 陈建勇

1 引言

大前庭水管综合征（LVAS）是临床常见的先天性遗传性内耳畸形，临床特征主要表现为在感冒或外伤等诱因下出现反复波动性、渐进性或突发性的感音神经性或混合性听力下降[1]。高分辨率颞骨CT和内耳MRI影像学检查是LVAS诊断的金标准。1岁以内行CT检查会增加婴幼儿罹患恶性肿瘤的风险[2]。此外，MRI检查时释放的高强度背景噪声，会增加患儿噪声性耳聋的风险[3]。LVAS患儿在进行常规click-ABR检测时，在声刺激诱发后3～4 ms出现特征性的声诱发短潜伏期负反应（ASNR）波，引出率高达75.71%，认为ASNR是LVAS一种特征性的听力学表现，推荐作为LVAS的早期诊断指标[3]。

本课题组在前期研究和工作中发现LVAS患者ASNR引出率为53.6%[4]。但在无LVAS的其它内耳畸形及极重度聋患者的click-ABR测试中也发现ASNR，是否ASNR在LVAS患者中的引出率更高，目前尚无研究报道。本研究拟对比分析单纯LVAS组、不伴LVAS的其它内耳畸形组，以及不伴有内耳畸形的重度-极重度耳聋组ASNR的临床特征，探讨ASNR在LVAS诊断中的临床价值。

2 资料与方法

2.1 研究对象

回顾性分析2014年4月～2020年12月在上海交通大学医学院附属新华医院耳鼻咽喉头颈外科就诊且资料齐全的138例（274耳），年龄0～6岁感音神经性耳聋患儿作为研究对象。所有患儿均经过HRCT或内耳MRI影像学检查明确内耳畸形情况。排除外中耳畸形、中耳炎等所致的传导性耳聋、LVAS合并其它内耳畸形患儿。

2.1.1 LVAS组（A组）的纳入标准 本研究LVAS的HRCT诊断参照Mohamed等[5]推荐的诊断标准：在45°斜矢状位下，前庭水管外口中点宽度≥1.2 mm或外口＞1.3 mm。所有LVAS的患儿均为单侧或双侧单纯LVAS。LVAS的内耳MRI诊断标准为[6]：（1）扩大的内淋巴囊向后延伸至乙状窦；（2）内淋巴囊的密度明显高于膜迷路的其余部位；（3）骨性内淋巴管的中点宽度＞1.5 mm。

2.1.2 内耳畸形组（B组）的判定标准 参照杨军等[7]2019内耳畸形的分类标准，将先天性内耳畸形分为完全性迷路发育不良、原始耳囊、耳蜗未发育、共同腔畸形、耳蜗发育不良、耳蜗分隔不全、前庭导水管扩大以及骨性（cochlear nerve canal,CNC）异常8类。内听道畸形定义为[8]：内听道宽度2～8 mm为正常，内听道宽度＜2.0 mm或前后/腹背位距离＜2.0 mm为内听道狭窄，内听道宽度＞8.0 mm为内听道扩大。由于内听道狭窄多伴随耳蜗神经的发育不良或缺如，本研究中参照杨军等[8]提出的M（C）ND分型法，将耳蜗神经发育不良或缺如患儿纳入内听道畸形一类。

2.1.3 无内耳畸形的重度-极重度耳聋组（C组）的判定标准 本研究中大多数受试者由于年龄因素无法完成行为测听或纯音测听，因此统一采用气导click-ABR的反应阈作为听力损失程度的判定标准。参照Madell等[9]基于气导click-ABR听力损失程度的分级方法，正常听力定义为click-ABR反应阈≤30 dB nHL，轻度听力损失为31～45 dB nHL，中度听力损失为46～70 dB nHL，重度听力损失为71～90 dB nHL，极重度听力损失≥ 91 dB nHL。

2.2 研究方法

2.2.1 气导ABR测试 所有患者均在标准的电屏蔽室内进行测试。测试仪器为Charter EP听觉诱发电位仪（美国IHS公司），采用气导短声（click）作为刺激声。地极、参考电极及记录电极分别位于前额、同侧乳突和眉心；极间电阻小于5 kΩ，带通滤波30～3000 Hz。最大声输出强度95 dB nHL，扫描时间20 ms，叠加1024次；刺激信号极性为交替波,给声速率为37.1次/秒。所有患儿均在ER3A插入式耳机下完成。为避免及减少脑电和肌电对测试结果的干扰，患儿在测试前半小时按0.5 ml/kg口服10%的水合氯醛溶液，待睡眠后进行检测，以能引出可重复的波V的最小声强作为ABR的反应阈值。在测试过程中，如果发现负反应波，则分别进行两次95 dB nHL高刺激声强度下的ABR测试，如果上述负反应波存在可重复性，则在掐管后进行上述条件下的ABR测试，以明确该负向波是否是ASNR。

2.2.2 ASNR波形引出的判断标准 参照Nong等[10]及Chen等[11]的判断标准，ASNR引出应符合以下5点：①负波在强声刺激开始后3～5 ms处出现；②波形具有良好的重复性；③掐管后，负波即消失；④负波的最大振幅应大于0.05 μV；⑤符合前庭电生理学的波形反应特性，即随着刺激声强度的降低，ASNR幅值下降，但潜伏期无明显延长。图1为1例LVAS患儿典型的ASNR波形图。

图1 1例 LVA患儿典型的ASNR波形图

2.2.3 临床评价指标 记录95 dB nHL刺激声条件下click-ABR测试3组患者中ASNR的引出率、潜伏期、幅值，以及能引出ASNR的阈值。幅值计算参照Murofushi等[12]的报道。对引出ASNR耳以5 dB为步距逐渐降低刺激声强度，以能引出可重复的ASNR波的最小声强作为阈值。

2.3 统计学方法

使用SPSS 25.0统计软件对3组患儿资料进行统计分析，计量资料以±s表示。3组间均数比较使用单因素方差分析；3组间引出率的比较采用卡方检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 3组患儿临床特征分析

138例（276耳）患儿中A组有58例（116耳），B组有28例（55耳），C组52例（103耳）。在B组中耳蜗畸形8例（16耳），内听道狭窄伴蜗神经发育不良或缺如的共计16例（31耳），单纯前庭扩大2例（4耳），前庭发育不良1例（2耳），共同腔畸形1例（2耳）。3组患儿年龄及click-ABR反应阈见表1。3组患儿的年龄无显著差异（P=0.257）。3组间click-ABR反应阈具有显著差异（P=0.000），A组反应阈最低，B组和C组的click-ABR反应阈相比无显著差异（P=0.887）。

表1 3 组患儿年龄及click-ABR 反应阈的比较（±s）

表1 3 组患儿年龄及click-ABR 反应阈的比较（±s）

*P <0.05

组别 例数（耳）年龄（岁）ABR 反应阈（dB nHL）A 组 58 (116)2.11 ± 1.5284.09 ± 17.76 B 组 28 (55)2.42 ± 1.2293.55 ± 5.91 C 组 52 (103)2.88 ± 1.9393.84 ± 4.55 F 1.38520.921 P 0.2570.000*

3.2 3组患儿ASNR引出率的比较

A、B、C 3组患者在95 dB nHL气导click-ABR刺激声强度下ASNR的引出情况及引出率见表2。A组ASNR的引出率最高，与其余两组相比有显著差异（P＝0.000）。B组和C组ASNR的引出率无显著差异（P＝0.474）。

表2 3 组患者ASNR 引出率的比较

3.3 3组患儿引出ASNR的潜伏期比较

记录3组患儿在95 dB nHL气导click-ABR声刺激强度下ASNR引出时的潜伏期，见表3。单因素方差分析结果显示无显著差异（P＝0.190）。

表3 3 组患者ASNR 潜伏期的比较（±s）（ms）

表3 3 组患者ASNR 潜伏期的比较（±s）（ms）

*P <0.05

组别潜伏期范围平均潜伏期95%置信区间A 组2.53 ～3.622.98±0.252.92 ～3.04 B 组2.20 ～3.172.83±0.342.55 ～3.12 C 组2.95 ～3.673.17±0.213.02 ～3.32 F 4.1881.38520.921 P 0.1900.2570.000*

3.4 3组患儿ASNR引出的幅值比较

测量3组患者在95 dB nHL气导click-ABR声刺激强度下ASNR引出时波形的最大振幅。3组患者的幅值见表4，单因素方差分析结果显示，3组患者幅值有显著差异（P＝0.000）。A组幅值最高，见图2所示。B组和C组幅值见图3、4。B组与C组的ASNR幅值无显著差异（P＝0.742）。

表4 3 组患者ASNR 幅值的比较（±s）（μV）

表4 3 组患者ASNR 幅值的比较（±s）（μV）

*P <0.05

组别幅值范围平均幅值95%置信区间A 组0.07 ～0.650.36±0.140.33 ～0.40 B 组0.11 ～0.250.20±0.050.16 ～0.24 C 组0.10 ～0.240.18±0.050.14 ～0.21 F 13.1171.38520.921 P 0.000*0.2570.000*

图2 A组1例LVA患儿的ASNR波形图

图3 B组1例无LVA的其他内耳畸形患儿的ASNR波形图

图4 C组1例极重度感音性聋患儿的ASNR波形图

3.5 3组患儿ASNR引出的阈值比较

对3组患儿ASNR引出的阈值见表5。单因素方差分析结果显示，3组间ASNR引出的阈值均无显著差异（P＝0.150）。

表5 3 组患者ASNR 引出的阈值比较（±s）（dB nHL）

表5 3 组患者ASNR 引出的阈值比较（±s）（dB nHL）

*P <0.05

组别阈值范围平均阈值95%置信区间A 组50 ～9588.71±8.1586.71 ～90.72 B 组75 ～9593.50±2.4282.03 ～92.97 C 组90 ～9589.17±7.6891.77 ～95.23 F 1.9401.38520.921 P 0.1500.2570.000*

4 讨论

极重度耳聋患者在进行ABR检测时发现在声刺激后3～4 ms记录到一个具有特征性的负向反应波，将其命名为N3电位[13]。Nong等[10]首次将此负反应波命名为ASNR，并认为该负反应波仅在极重度耳聋患者才能记录到。

除了在极重度耳聋患者中发现ASNR外，ASNR在LVAS患者中具有更高的引出率。兰兰等[3]对70例经颞骨CT或内耳MRI确诊为LVAS的患者进行ABR检测，结果显示62例（75.71%）记录到ASNR，而71例对照组均未记录到ASNR。侯明月等[4]报道的LVAS患儿的ASNR引出率为53.6%。Liu等[14]研究发现单纯LVAS患者的ASNR引出率为56.52%（26/46耳），而LVAS伴其他内耳畸形的引出率为10.34%（3/29耳），无内耳畸形的重度-极重度耳聋组的引出率为3.67%（10/292耳）。单纯LVAS或合并其他内耳畸形的LVAS患者之间的ASNR引出率无显著差异（P=0.448＞0.05）[15]。本研究选择单纯LVAS组（A组）、无LVAS其它内耳畸形组（B组），以及无内耳畸形的重度-极重度感音神经性耳聋组（C组）作为研究对象，比较3组患者ASNR引出率的差异性。研究结果与Liu等[14]相似，在A组患儿中ASNR引出率为56.9%（66/166耳），B组的引出率为14.29%（8/56耳），C组患儿的引出率为9.61%（10/104耳），具有显著差异，A组患儿的ASNR引出率最高。

关于ASNR在LVA或LVAS中具有较高引出率的理论机制尚不明确。诱发ASNR的末梢感受器可能源于前庭耳石器，即球囊[10]。当前庭水管扩大时，内淋巴管和内淋巴囊扩张，内淋巴积水或外淋巴张力过高，使内耳压力增加，压力从内侧推动镫骨底板，导致镫骨底板和球囊接触面积增大，从而提高了球囊斑对声刺激的敏感性，导致ASNR引出率增高。另一种可能的解释是内耳“第三窗”理论，扩大的前庭水管作为内耳第三窗，当声音传输到耳蜗时，部分声音能量从“第三窗”进入更敏感的外周前庭系统，如半规管和耳石器内[16]。

重度-极重度耳聋患者ASNR引出率从11.9%～41.7%不等[11]。Murofushi等[12]研究通过采用同侧白噪声掩蔽，屏蔽耳蜗受声音刺激后的神经反应波，发现95.8%（23/24耳）的听力正常人能引出ASNR波。但临床上在进行常规click-ABR检测时极少发现在听力正常或轻、中度听力损失患者能引出ASNR，主要原因考虑是ASNR淹没在II—III波或III-IV波的波谷中，很难提取并分辨出来。本研究选取重度-极重度耳聋患者作为参照对象，主要也是基于ABR检测现有的临床技术无法将听力正常或轻、中度听力损失患者的I～V波掩盖掉。后续研究仍需要对ASNR波相关的检测技术进行深入探索优化，以期更好地应用于临床。

本研究发现B组和C组患儿的ASNR引出率均较低，推测可能与听力损失程度存在一定关系。随着听力损失程度的加重，ASNR的引出率随之降低[11]，推测由于球囊和耳蜗共处同一个膜迷路，两者存在相同的受体和感受器，并在解剖结构和功能上存在紧密关联性[17]。此外，耳蜗和前庭末梢感受器通过同一内听动脉的分支供血。耳蜗听觉功能受损的同时可能伴随球囊功能损伤，即球囊功能可能与听力损失程度相关，听力损失的程度可能影响ASNR的引出[18]。

本研究发现A组的幅值显著高于B组和C组。这一特性类似于LVAS患者的颈性前庭诱发肌源性电位（cVEMP）的特点[19]。原因可能与上述前庭水管扩大引起球囊对声刺激敏感性增加的机制有关。从波形特征推测ASNR与cVEMP可能存在共同球囊起源，仍需要进一步深入研究。LVAS的幅值较LVAS伴其它内耳畸形组和无内耳畸形组的幅值显著增高[14]，与本研究结果基本一致。听力正常人的ASNR的幅值[12]明显低于本研究中LVAS患者的ASNR幅值。结合本项研究，提示临床进行ABR检测时，当引出ASNR且幅值明显升高时，考虑LVAS诊断。

本次研究显示，3组患者ASNR引出的阈值无显著差异（P＞0.05）。LVAS患者的阈值与无内耳畸形组及LVAS伴内耳畸形组的阈值均无显著差异[14]，与本研究结果基本一致。LVAS患者引出ASNR阈值范围较大，为80～100 dB nHL[20]。本研究发现LVAS的阈值范围较宽，为50～95 dB nHL，显示部分LVAS患者能够在更低的声强刺激下诱发出ASNR，当出现这些听力学表现时高度提示LVAS的可能。

本研究中3 组患者ASNR的潜伏期分别为2.98±0.25 ms、2.83±0.34 ms和3.17±0.21 ms，无显著差异（P＞0.05），与既往报道ASNR潜伏期在3～4 ms结果一致[3,12,21]，提示ASNR潜伏期不受听力损失程度及是否存在内耳畸形等因素影响，在临床工作中，可依据此潜伏期范围对ASNR进行确认。

本研究发现2例（3耳）内听道狭窄伴蜗神经发育不良的患者和1例极重度耳聋患者（2耳）人工耳蜗植入术后引出了ASNR波，提示ASNR可能起源于前庭神经系统，但并非所有内听道狭窄伴蜗神经异常患儿均可诱发ASNR，推测可能是这部分患儿存在听神经和前庭神经的共同损伤（听-前庭神经病），后期仍需要更深入的研究探索ASNR的起源机制，以更好地应用于临床前庭疾病的筛查、诊断及干预评估中。

总之，基于ASNR起源于前庭球囊，扩大的前庭水管通过内耳第三窗机制，增加了球囊斑对声音刺激的敏感性。当婴幼儿进行常规ABR检测时，如果引出ASNR，并且幅值增高，阈值明显降低时应高度怀疑LVAS的可能，推荐据此进行个体化颞骨CT影像学或内耳MRI检查，明确诊断。ASNR在LVAS患者中具有明显的高引出率和相对更高的幅值反应，可推荐作为LVAS早期诊断的客观检查指标。