急性冠脉综合征患者血清胱抑素C与冠脉危险严重程度的相关性分析

李志乐，言纬，黄照河，张赛兰，徐戈

(1. 右江民族医学院附属医院心血管内科，广西 百色 533000；2. 广西医科大学第一附属医院心血管内科，广西 南宁 530021)

近年来，随着我国居民生活水平的提高、人口老龄化的加剧及工作环境因素的改变等影响下，冠心病(CHD)的发病率呈逐年增加趋势且年轻化尤为突出，在我国甚至欧美发达国家都呈现出病死率与病残率高的特点，已对居民的身体健康及社会的医疗资源造成严重的负担[1-2]。《2019ESC慢性冠状动脉综合征诊治指南》[3]将CHD分为慢性冠状动脉综合征与急性冠状动脉综合征(ACS)，而ACS是CHD类型中最常见的急危重症，是由于动脉粥样硬化(AS)不稳定斑块破裂或糜烂，从而继发血栓形成，引起冠脉急性闭塞或痉挛而导致急性心肌缺血的临床综合征， 主要包括不稳定型心绞痛(UA)、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，其中UA/NSTEMI因病因和临床表现相似但程度不同，合称为非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)。胱抑素C(CysC)是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可通过其半胱氨酸激酶途径调节炎症反应、吞噬活性、氧自由基释放、血管内皮功能损伤及细胞外基质产生与降解的平衡，还参与AS的发生发展进展及调节AS斑块的稳定性，是AS的可靠标志物及CHD的重要预测因子[4-5]。 故本研究旨在探讨ACS患者血清CysC与冠脉危险严重程度的相关性，为临床上对ACS的早期诊断、危险分层及诊治策略提供重要的临床价值。

1 资料与方法

1.1临床资料 经广西医科大学第一附属医院医学伦理委员会同意，选择2016年9月—2019年9月心血管内科收治的ACS患者539例，完善冠状动脉造影检查(CAG)，符合ACS诊断标准的患者466例，其中男324例，女142例，NSTE-ACS组182例，STEMI组284例。CAG显示冠脉未见明确狭窄的患者设为正常对照组，共73例，其中男46例，女27例。所有研究对象入院后均详细收集临床资料，如年龄、性别及职业等一般资料，高血压病、高脂血症及2型糖尿病等既往病史，吸烟、酗酒等个人史，同时记录入院时血压、心率、体重、身高、腹围及体重指数(BMI)等数据资料。排除标准：恶性肿瘤、感染性疾病、急慢性炎症性疾病、自身免疫系统疾病(如风湿病、大动脉炎及系统性红斑狼疮等)、严重肝肾疾病及组织器官坏死或器官移植者，既往3个月内出现脑卒中者，近3个月服用非甾体类抗炎药物或他汀类降脂药者。

1.2血生化指标测定 患者入院后次日清晨空腹抽外周静脉血，采用全自动生化分析仪检测各组患者血清CysC、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、脂蛋白(a)[LP(a)]等指标。

1.3冠状动脉造影 由具有冠脉介入资质且临床经验丰富的心血管内科医师完成，采用Judkins法，保证各组患者冠脉各段造影剂均充分显示，CHD诊断标准：左右冠状动脉管腔狭窄程度超过50%的主支血管数≥1支。

1.4Grace评分 将符合ACS诊断标准的研究对象的临床资料均输入全球急性冠状动脉事件注册危险评分系统(Grace评分)，进行危险评分，将ACS患者总积分按Grace评分三分位间距分组：低危组132例(1～108分)、中危组176例(109～140分)、高危组158例(141～372分)。

2 结果

2.1三组临床资料及血生化指标比较 从临床资料方面分析，NSTE-ACS组与STEMI组患者年龄、男性比例、高血压比例及吸烟比例均明显高于正常对照组(P<0.05)；STEMI组患者年龄、男性比例、高血压比例及吸烟比例均明显高于NSTE-ACS组(P<0.05)。从血生化指标方面分析，NSTE-ACS组与STEMI组患者血清TC、LDL-C、LP(a)及CysC水平均显著高于正常对照组(P<0.05)；STEMI组患者血清TC、LDL-C、LP(a)及CysC水平显著高于NSTE-ACS组(P<0.05)；与正常对照组比较，NSTE-ACS组与STEMI组患者血清HDL-C水平均显著降低(P<0.05)；与NSTE-ACS组比较，STEMI组患者血清HDL-C水平显著降低(P<0.05)。三组间BMI、FBG、PBG及TG差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组临床资料及血生化指标比较

2.2不同Grace评分组间ACS危险因素与CysC水平比较 根据Grace评分三分位间距分组为低危组、中危组与高危组。高危组患者年龄、男性比例、吸烟比例及高血压比例均明显高于正常对照组、低危组和中危组(P<0.05)；中危组患者年龄、男性比例、吸烟比例及高血压比例均明显高于正常对照组和低危组(P<0.05)；低危组患者年龄、男性比例、吸烟比例及高血压比例均明显高于正常对照组(P<0.05)。与正常对照组、低危组及中危组比较，高危组患者血清CysC水平明显升高(P<0.05)；与正常对照组和低危组比较，中危组患者血清CysC水平明显升高(P<0.05)；与正常对照组比较，低危组患者血清CysC水平明显升高(P<0.05)。见表2。

表2 不同Grace评分组间ACS危险因素与CysC水平比较

2.3Grace评分与ACS危险因素相关性分析 Pearson相关分析结果显示，ACS患者血清CysC水平与Grace评分呈正相关(r=0.52，P<0.001)；男性、年龄、高血压、吸烟等ACS危险因素也与Grace评分呈正相关(P<0.05)。经过控制上述ACS危险因素后，血清CysC水平与Grace评分仍呈正相关(r=0.46，P<0.05)。见表3。

表3 Grace评分与ACS危险因素相关性分析

2.4Grace评分与ACS危险因素的多因素回归分析 采用二元Logistic多因素回归分析，将466例ACS患者样本作为整体，以年龄、性别、吸烟、高血压及CysC等ACS危险因素为自变量，以Grace评分为因变量，结果显示男性、年龄、高血压及CysC为ACS患者冠脉危险严重程度的独立因素(均P<0.05)，且ACS患者血清CysC水平的OR(95%CI)为17.03(6.00～48.33，P<0.001)，为其冠脉危险分层严重程度最显著的独立因素(β=2.84)。见表4。

表4 ACS危险因素的Logistic多因素回归分析

2.5ACS患者血清CysC水平的ROC曲线分析 ACS患者血清CysC水平的ROC曲线下面积为0.799(P<0.05)，以CysC水平0.523 mg/L为标准，诊断ACS的敏感性为68.74%，特异性为83.52%，血清CysC对临床上筛选与鉴别ACS及其危险分层与诊治策略提供重要的临床价值。见图1。

图1 ACS患者血清CysC水平的ROC曲线

3 讨论

近年来，随着我国社会经济的不断发展，呈现出生活方式的改变及人口老龄化的加速，高血压、吸烟、血脂异常、糖尿病、超重与肥胖等CHD危险因素呈流行趋势，导致CHD发病率呈逐年增加趋势，尤其是ACS患者的发病率与死亡率呈现快速上升趋势，已成为我国心血管疾病防治的重要领域[6]。从我们研究结果可以看出，年龄、男性比例、高血压比例、吸烟比例等ACS危险因素随着冠脉缺血严重程度与Grace评分增加而升高；血清TC、LDL-C及LP(a)水平随着冠脉缺血严重程度增加而升高，而HDL-C水平反之，揭示年龄、性别、高血压、吸烟及血脂异常是导致ACS发生发展的最重要的危险因素，本研究进一步通过对ACS危险因素的Logistic多因素回归分析也显示男性、年龄与高血压为ACS患者冠脉危险分层严重程度的独立因素。

ACS的主要病理基础是AS斑块的不稳定性与易损性引起斑块破裂或糜烂导致冠状动脉内不同程度的急性血栓形成、冠脉痉挛及远端血管栓塞。CysC作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可诱导氧自由基的释放，增加冠脉血管壁的脆性及心肌细胞损伤，同时促进血管壁重塑导致AS的进展过程，参与调节AS斑块的消退与稳定性，与一系列AS疾病存在密切相关，其中就包括ACS和稳定型心绞痛[7-9]。 既往研究表明[10-11]，CysC与AS的稳定性及罪犯血管斑块负荷密切相关，在缺血缺氧情况下心肌细胞产生CysC显著增加[12]。另外有研究发现CHD患者血清CysC水平明显升高，与冠状动脉硬化严重程度呈正相关[13]。本研究结果也显示，与正常对照组比较，NSTE-ACS组与STEMI组患者血清CysC水平均明显升高；STEMI组患者血清CysC水平明显高于NSTE-ACS组；不同Grace评分组间患者血清CysC水平高危组>中危组>低危组>正常对照组，提示血清CysC水平与冠脉危险分层严重程度密切相关。

CysC由机体有核细胞产生，具有浓度稳定的特点，可自由透过肾小球，在近段小管重吸收与分解，尿中仅微量排出，而且不受性别、年龄、体重、身高、肿瘤和炎症等因素的影响。CysC与尿微量白蛋白/肌酐比值联合可作为肾功能早期损害诊断的重要指标[14]，但与血清肌酐相比，CysC反映肾功能的敏感性及特异性相对更强[15-16]。Wang GN等[17]研究显示肾功能正常时，CHD患者的CysC高于非CHD患者，且CysC与CHD患者的冠脉严重程度相关。另有研究显示肌酐正常CHD患者的CysC水平对病情进展有一定提示意义[18]，Cys C高表达可导致AS斑块的累及程度不断加重，Cys C低表达有可能导致斑块破裂[19]。新近研究表明血清CysC水平可反映ACS患者冠脉病变的严重程度，且血清CysC水平越高对ACS患者冠脉的危险程度越有预测价值[20]。 我们研究结果也显示，NSTE-ACS组与STEMI组患者血清CysC水平均显著高于正常对照组；STEMI组患者血清CysC水平显著高于NSTE-ACS组，提示ACS患者血清CysC水平随着冠脉病变与心肌缺血严重程度不断增加而升高，呈正相关性；ROC曲线分析结果也显示ACS患者血清CysC水平对临床上筛选与鉴别ACS及其危险分层与诊治策略提供重要的临床价值，与既往研究结果相似[21]。另外，我们研究结果还发现，血清CysC水平随着Grace评分增加而升高，二元Logistic多因素回归分析进一步显示血清CysC水平是Grace评分的独立加重因素及ACS患者冠脉的危险严重程度最显著的独立因素，这也证实CHD由长期慢性进展的相对稳定期转为ACS时，CysC水平有助于临床预测冠状动脉病变的严重程度与风险性。

综上所述，血清CysC水平与冠脉病变严重程度、心肌缺血程度及危险程度密切相关，对临床上早期筛查与鉴别诊断ACS并对其危险分层与诊治策略有重要的预测价值。但本研究也存在一定的局限性，是单中心小样本回顾性研究，结论的准确性需开展多中心、大样本研究来验证。