严重COVID-19临床特征及危险因素研究

黄忠仕，仇仪英，彭佳华，陆亿，李军

(1. 右江民族医学院研究生学院，广西 百色 533000；2. 右江民族医学院附属医院消化内科，广西 百色 533000；3. 广西百色市人民医院，右江民族医学院附属西南医院重症医学科，广西 百色 533000；4. 右江民族医学院附属医院重症医学科，广西 百色 533000)

自2019年12月在中国武汉首次描述严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的疾病爆发以来，该病已在全世界广泛流行，成为一个全球性的公共卫生健康问题[1]。这种具有高度传染性的新型冠状病毒病，也称为2019年冠状病毒病(COVID-19)。SARS-CoV-2能引起快速和严重的急性呼吸窘迫，这类患者死亡率很高[2]。SARS-CoV-2感染的早期临床症状广泛而多样，并具有很强的个体差异，包括无症状感染、轻度上呼吸道疾病和严重病毒性肺炎，和(或)伴有严重的呼吸窘迫和低氧血症，甚至死亡[3-5]。许多患者因症状明显的肺炎住院。病例数的快速增长，尤其是重症或死亡患者，给卫生系统带来了巨大挑战，特别是在COVID-19病例持续增加的一些发展中国家。虽然全世界的医学科学家每天都在积累和更新COVID-19的相关知识，以提高我们对该病的更全面的认知，但即便如此，临床医生在救治COVID-19的过程中，仍面临很多困难和挑战[6-8]。早期识别高危 COVID-19病例并进行及时的干预，可能是该疾病临床管理的关键因素。了解COVID-19危重患者的危险因素，可提前预测发展为重症患者的临床轨迹，将重症管理窗口前移，优化这些患者的临床管理，对降低死亡率和优化医疗资源分配，具有重要的临床意义[9-11]。笔者在援助湖北省武汉市抗击新冠肺炎疫情工作期间，收集并分析了2020年2月25日—3月20日在武汉市中心医院后湖院区的3个COVID-19救治单元收治的部分COVID-19患者的病历资料，笔者分析了重症和非重症COVID-19患者的临床特征，比较了他们的临床和实验室参数。研究的主要目的是表征重症COVID-19患者的临床特征，总结和确定发展为严重COVID-19的危险因素，以帮助临床医生在COVID-19临床管理过程中做出及时有效的临床决策和干预。

1 资料和方法

1.1伦理、同意和许可 本研究得到了右江民族医学院附属医院伦理委员会的批准(YYFY-LL-2021-01)。由于所有的数据都是回顾性和匿名收集，并且遵循当前个人信息保护的相关法律法规，所以放弃了知情同意。

1.2患者入组和数据收集 我们纳入了2020年2月25日—3月20日在武汉市中心医院后湖院区的3个COVID-19救治单元收治的18岁或以上，确诊为COVID-19的83例患者。我们将医院电子病历系统中符合条件的患者的人口统计学、流行病学信息、临床表现和临床结果等登记到病例记录表上。包括血液分析、血气分析、C反应蛋白、凝血试验、心肌酶、临床化学和淋巴细胞亚群在内的实验室检测结果也从记录中提取并记录。

1.2.1重症COVID-19患者的诊断标准 ①呼吸窘迫(≥30 次/分钟)；②静止时氧饱和度≤93%；③动脉氧分压(PaO2)/吸入氧分压(FiO2)≤39.90 kPa；④需要机械通气的呼吸衰竭；⑤出现脓毒性休克；⑥需要ICU监护的器官功能衰竭。表现出以上一种或多种情况的患者被归类为患有严重的COVID-19。

1.2.2非重症COVID-19患者的诊断标准 不符合上述标准的患者被划分为轻度或中度COVID-19病例，并被称为“非重症”病例，作为分层分析的类别，以便在我们的数据分析中明确区分COVID-19的非重症和严重病例。

1.3统计学方法 采用Python 3.7和SPSS 26.0进行数据处理，符合正态分布的计量资料采用两独立样本t检验；计量资料符合偏态分布，数据用M(P25～P75)表示，采用两独立样本秩和检验。计数资料用百分比表示，采用χ2检验。对有统计学意义的单因素进行多因素Logistic回归分析，引入水平为0.05，剔除水平为0.10，建立回归方程，筛选出与重症COVID-19相关的危险因素；用ROC曲线分析评价这些危险因素对重症COVID-19的预测能力。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1COVID-19患者入院时的临床特征 83例患者中男36例(43.37%)，女47例(56.63%)，年龄中位数为62.0岁，共5例(6.02%)死亡。按疾病严重程度描述了入院时患者的特征，72例(86.75%)患者为无症状/轻度/中度，11例(13.25%)患者为重症或危重症。重症组患者年龄大于非重症组(P<0.05)，气喘、其他基础疾病比例多于非重症组(P<0.05)。两组性别、咳嗽、消化道症状、全身酸痛不适、高血压或冠心病、脑血管病、糖尿病、慢性呼吸系统基础病、吸烟史、入院体温、意识障碍、入院MAP、SPO2、主诉症状至首诊时间及症状出现至入院时间等方面差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 COVID-19患者临床特征比较

2.2实验室参数、影像学结果和临床结局 两组患者在白细胞总数、中性粒细胞比率、淋巴细胞比率、肌酸激酶(CK)、总胆红素(TBL)、肌酐(CR)、乳酸(LAC)、动脉血气氧分压(PO2)、CD8、CD4/CD8比较差异无统计学意义(P>0.05)；影像学方面，两组患者在肺磨玻璃影(GGO)分布、基础病影像表现、入院是否有影像加重过程、是否合并细菌感染、是否长期使用ARB类药物比较差异亦无统计学意义(P>0.05)；而两组患者在淋巴细胞总数、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、血气PH值、血气二氧化碳分压(PCO2)、降钙素(PCT)、C-反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、自然杀伤细胞(NK)、CD19、双肺弥漫性磨玻璃样病变发生率、肺实变或胸腔积液发生率、入院抗生素使用率、抗病毒药物使用率、免疫类药物使用率、新发呼吸困难或呼吸频率>30次/分、高流量吸氧使用率、机械通气使用率、死亡率、住院天数比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2、表3。重度/危重症病例在实验室检测方面更可能表现性为炎症相关指标：C反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)，器官功能指标：CK、BUN的升高；而重症/危重症病例的淋巴细胞计数、血清白蛋白值较低。重症病例在影像学表现上可能多表现为弥漫性磨玻璃样病变；在临床管理方面，重症病例则更可能表现为使用更多的支持性治疗措施和药物，包括高流程吸氧、机械通气、抗生素、抗病毒药物以及糖皮质激素。临床结局上的差异主要表现在重症患者住院时间的延长和更高的死亡率。

表2 COVID-19患者影像学特征、临床管理和结局比较

表2(续) COVID-19患者影像学特征、临床管理和结局比较

表3 COVID-19患者实验室结果比较

表3(续) COVID-19患者实验室结果比较

2.3重症COVID-19的危险因素 根据表1、2、3分析，结合临床实践，考虑有一些变量在临床上存在强烈的相关性，可能造成共线性等问题，因此我们只选择临床上最容易获得的指标：年龄、气喘、CRP、淋巴细胞总数为自变量，以是否病情加重或入ICU为因变量，纳入二元Logistic回归分析，建立回归方程并计算模型的预测概率值。结果显示年龄，淋巴细胞减少以及高CRP是影响COVID-19进展为重症的三个独立危险因素，年龄、CRP为危险因素，淋巴细胞总数为保护因素。敏感性分析表明，在没有缺失数据的完整案例的基础上，只有以上三个变量的逻辑回归模型中，它们仍然具有统计学意义。见表4。

表4 多因素Logistic回归分析结果

2.4预测能力评价 我们采用ROC曲线分析比较与重症COVID-19相关的3个危险因素(年龄、CRP、淋巴细胞总数)及Logistic回归模型预测概率对重症COVID-19的诊断能力，并进行检验后的两两比较，见图1、见表5。结果显示只有模型预测概率的诊断能力优于年龄，其他指标间比较差异无统计学意义，见表6。这再次表明年龄、高CRP、淋巴细胞总数减少是重症COVID-19独立危险因素，即使是采用单指标诊断，对预测重症COVID-19仍有较可靠的诊断价值和临床实用性。

图1 年龄、CRP、淋巴细胞、预测概率的ROC曲线

表5 淋巴细胞、预测概率、CRP、年龄的ROC曲线下方的区域

表6 ROC曲线下的成对样本区域差异比较

3 讨论

本研究是根据世界卫生组织(WHO)制定的标准，通过实时逆转录聚合酶链反应(RT-qPCR)检测，从83例诊断为COVID-19的患者的医疗记录中收集数据进行分析。由于该队列的患者是在疫情爆发早期，医疗资源低下的情况下入院，鉴于当时的条件，医疗机构可能优先收治病情较重或具有更高恶化风险的老年患者，因此本队列患者的年龄较大，这提示COVID-19感染可能具有年龄依赖性，在我们的这项研究中，重症组具有更大的年龄，提示老年可能是重症COVID-19的独立危险因素，这些发现与最近发表的研究结果一致，Zhang XY等[12]研究报道称年龄是老年人发生 COVID-19 严重或危急事件的危险因素。Matusiak M等[13]研究表明老年是COVID-19不良结局的重要危险因素。COVID-19患者住院轨迹取决于年龄，有研究报道年龄与COVID-19死亡率之间呈指数相关，超过三分之一的老年人过度死亡风险是由较差的肺功能、高血压、肌肉无力和多个原因导致的。在年龄较大的患者中，这些因素更常见，并且老年重症患者可能面临更高的营养风险，这与更高的COVID-19死亡率有关[14-17]。令人意外的是我们在本研究中发现潜在的基础疾病如慢性呼吸系统疾病、心血管疾病、高血压、糖尿病等，在重症与非重症组之间的分布并无差异。这种发现与索涛等[18]在关于合并慢性基础疾病的COVID-19患者的临床特征及转归的研究报道不一致。我们认为加强对老年COVID-19患者的临床管理可以减少更多重症比例的发生。

我们还发现与非重症患者相比，重症的COVID-19患者的CRP明显升高。大多数的重症患者表现出更高的CRP值。在严重的COVID-19患者中，CRP在CT发现前明显升高，更重要的是CRP与疾病进展有关[19-20]。CRP被认为是最敏感的急性期反应物之一，在发生炎症时会在人体血液中迅速增加，导致CRP水平显著升高的原因很多，但感染是最常见的，尤其是在 CRP水平较高时，感染和其他原因之间的CRP分布存在显著差异[21]。本研究中的重症病例表现出明显高于非重症患者的血清CRP水平，这表明 CRP可能是 COVID-19患者疾病加重的血清标志物。Logistic 回归分析中发现CRP与疾病进展有关，因此，我们认为即使其他临床表现或指标不符合重症标准，也应充分监测和治疗具有高水平CRP的COVID-19 患者。

另外，在本研究中我们看到重症患者的淋巴细胞水平明显低于非重症组的患者，很多研究中心也有相同的发现。淋巴细胞减少症是血液中淋巴细胞计数低的病症[19，22-23]。尽管在 COVID-19发病时 T 细胞最初可能会增加，但这些患者的淋巴细胞计数往往较低，与COVID-19严重程度增加相关。有研究[24]证明死于COVID-19的患者的淋巴细胞水平明显低于幸存者。淋巴细胞计数低可能源于兴奋的淋巴细胞死亡。SARS-CoV-2 感染中病毒的持续存在可能会诱导 T 细胞凋亡，许多促凋亡分子如FasL、TNF-α 和 TRAIL 在其他病毒感染性疾病中上调，如慢性丙型肝炎病毒，其主要机制可能是通过内在和外在途径促进免疫细胞死亡[25]。因此，积极探索抗病毒治疗对重症COVID-19的作用，可能是一个有前景的治疗方向。

本研究有几个局限性。首先，这是一项回顾性研究，基于当时的医疗条件、医疗资源、卫生政策等可能影响收治患者的年龄分布，如在低资源的条件下医院可能优先收治病情较重的老年患者，造成纳入本研究的患者年龄较大，存在偏倚风险；第二，患者数量少限制了本研究结论的稳定性。例如，在单变量回归分析中，我们发现较多指标可能与疾病进展有关，但在多变量分析中只剩年龄、CRP、淋巴计数仍有意义。这些指标需要更大样本量进一步的分析和验证；第三，我们不能排除除本研究中考虑的因素之外还有其他因素驱动或抑制重症COVID-19疾病发展的可能性。COVID-19患者从非重症发展到重症的临床特征仍需进一步研究和探索。

总之，年龄、高CRP、淋巴细胞减少是重症COVID-19的危险因素，临床医生在COVID-19的临床管理中应更多的关注淋巴细胞减少症和高CRP的老年患者，以便在住院早期预测严重的 COVID-19。