恩替卡韦在核苷酸类似物中治疗慢性乙型肝炎的疗效

刘宗财 骆文静 孙冠超 郎海洋

【摘要】慢性乙型肝炎目前临床治疗以口服核苷（酸）类似物为主要抗病毒治疗手段。恩替卡韦凭借耐药性率发生低、抗病毒活性强，已经成为临床治疗慢性乙型肝炎首选药物。本文通过恩替卡韦在慢性乙肝肝炎的药物治疗安全性和有效性等方面与其他近年来临床常用的核苷（酸）类似物进行深入比较。发现恩替卡韦在耐药性、不良反应、有效性等方面优于其他核苷（酸）类似物。

【关键词】慢性乙型肝炎；恩替卡韦；疗效对比

[中图分类号]R51 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2021）07-0049-02

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B， CHB）是乙型肝炎病毒 （hepatitis B virus， HBV）檢测为阳性，且病程时间达到或超过6个月的乙型肝炎定义为慢性乙型肝炎。慢性乙型肝炎主要临床表现为肝区疼痛、腹胀、乏力等，一部分患者还会发展为重型肝炎、肝硬化、肝衰竭、肝癌[1-3]。严重影响患者的生活质量和生命健康。抗病毒治疗已成为延缓慢性乙型肝炎进展的关键，传统抗病毒治疗如干扰素和替比夫定等药物，因其适用范围以及其不良反应使用受限[4]，无法长期使用。目前临床以恩替卡韦为首选长期抗病毒治疗药物，随着恩替卡韦在临床上的推广使用以及良好的使用疗效，恩替卡韦的药物治疗都在研究与发展。

1 核苷（酸）类似物药理机制

核苷（酸）类似物[nucleos（t）-ide analogs， NAs]可直接抑制HBV聚合酶的反转录酶活性，病毒逆转录受阻，病毒核衣壳向受感染细胞核的循环减少，从而达到病毒cccDNA下降作用[5]。恩替卡韦属于核苷（酸）类似物[nucleos（t）-ide analogs， NAs]其中的一种，其具体属于环戊基鸟苷类似物。其具体靶点为HBV-DNA 聚合酶、反转录酶，有效抑制病毒反转录，同时能够抑制前基因组RNA 逆转录复制 HBV-DNA 负链，也可在一定程度上抑制正链，避免其发生逆转录、复制和 DNA 正链合成情况，从而阻断HBV-DNA 的延伸及装配。其口服后受到磷酸化影响，生成恩替卡韦三磷酸盐、二磷酸盐、单磷酸盐等在人体内有效浓度半衰期相对较长，达到更好生物利用度[6]。由于其作用位点多样，病毒的基因序列只有同时三个位点突变才成产生耐药性，因此恩替卡韦不易发生耐药现象。

2 临床疗效对比

临床上抗乙肝病毒的核苷（酸）药物主要分为两类，一类即核苷类似物，包括拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定等。另一类即为核苷酸类似物，主要为替诺福韦酯、阿德福韦酯等。皆以口服为主。其主要药理机制皆是作用于HBV的聚合酶区，通过取代病毒复制过程中延长聚合酶所需结构相似的核苷，阻止或终止其复制链的延长，从而抑制病毒复制。

2.1恩替卡韦和替诺福韦酯 2017年欧洲肝病研究协会指南推荐优先选用恩替卡韦或替诺福韦酯[7]。这两者都是临床指南推荐用药，皆在治疗慢性乙型肝炎有着较低耐药性和副作用[8]。根据时红、李向永等开展恩替卡韦和替诺福韦酯治疗高病毒载量慢性乙型肝炎患者的对比分析[9]、尹丹萍和陈春明开展二者对慢性乙型肝炎初次疗效研究[10] 以及杨友道，杨润等对替诺福韦酯与恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎有效性的网状Meta分析[11]结果显示：恩替卡韦和替诺福韦酯在治疗高病毒载量的慢性乙型肝炎患者疗效效果显著且无明显差异，且在HBV-DNA、ALT复常率、HBeAg 血清学转换率、HBeAg 血清学转阴率等临床指标衡量有效性方面无明显差异，且研究随访期间患者也未显出现明显的耐药现象及明显的不良反应，二者安全性无明显差异。

2.2恩替卡韦和替比夫定 根据王海燕、孙龙梅、鹿汝亮等开展的针对慢性乙型肝炎患者服用药物长期的安全性和有效性研究[12]，以及廖金瑶，肖艺，黄晶，陈文莉，陈仁开展的研究结果[13]均显示替比夫定和恩替卡韦之间HBV DNA阴性率和ALT正常化率几乎一致，但在替比夫定治疗的患者中观察到较高的早期病毒应答率，并且在年轻患者中效果较明显。临床若以HBeAg阳性患者的乙肝e抗原血清转换作为治疗终点[14]。研究显示：替比夫定组的HBeAg血清转化率为明显高于恩替卡韦组。长期达24个月随访显示恩替卡韦有着良好的安全性和低耐药性，而替比夫定长期服用会出现耐药性以及CK抬高所伴发的并发症。从以上研究可知，替比夫定具有较高的早期病毒转化率、HbeAg转阴率和HBsAg血清转化率，但是其长期服用会出现耐药现象以及不良反应。而恩替卡韦的长期服用安全性以及抗耐药性明显优于替比夫定，故短期治疗替比夫定效果优于恩替卡韦，长期治疗还是应以安全性及抗耐药性较好的恩替卡韦为主。

2.3恩替卡韦和拉米夫定 根据章员良、邹晓霞等开展的研究显示，恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎在快速抑制HBV病毒复制及早期促进ALT复常率明显高于拉米夫定，初期治疗安全性良好[15]。且杨亚群开展的相关研究[16]表明二者长期服用的安全性及有效性几乎一致，但也有研究表明拉米夫定治疗1年后有16%～32%的患者因发生基因变异而对拉米夫定产生耐药，随着治疗时间的延长，耐药率显著增加，服药五年后耐药率达69%[17]。从以上研究可以发现，短期服用恩替卡韦和拉米夫定在抑制HBV病毒复制、ALT复常、HbeAg抗原转阴、HbeAg抗体转阳都取得较好的效果，二者不良反应皆比较少，安全性几乎一致，但是服用拉米夫定，其耐药性会随服用时间的增加而增加，恩替卡韦在耐药性方面表现明显优于拉米夫定。

2.4恩替卡韦和阿德福韦酯 彭金林，吴继周对慢性乙肝患者开展研究并开展48周的随访观察发现[18]：两者长期服用均为出现耐药现象，但恩替卡韦对于慢性乙型肝炎患者的HBV-DNA转阴率优于阿德福韦酯组，并且服用阿德福韦酯会有血CK值升并伴随着其不良反应。除此以外也有文献表明，主要经肾脏代谢排泄，有着明显的肾毒性，出现肾功能指标的改变[19]。而服用恩替卡韦则无明显的血CK值升高及明显的肾脏毒性，长期服用较为安全。在赖玺杰、连江山、陈涧阳的研究也证实了恩替卡韦抗病毒效果优于阿德福韦酯，不良反应更少，对于慢性乙型肝炎患者服用恩替卡韦预后更好[20]。丁毅最近开展HBeAg阳性慢性乙肝患者采用恩替卡韦和阿德福韦酯单药治疗的效果比较也再次证实了恩替卡韦的安全性和有效性比较优于阿德福韦酯[21]。

3 总结

慢性乙型肝炎是我国常见传染病，在临床上慢性乙肝肝炎分为四期即：免疫耐受期、免疫清除期、低复制期、再活跃期。不同分期引发的炎症及预后结果也不尽相同，临床用药治疗要根据病人实际病情出发可采取大剂量用药、联合用药、更换用药等方式等先控制HBV-DNA病毒载量以及促进肝功复常后长期服用单种核苷（酸）类似物以维持低载量HBV-DNA病毒水平延缓慢性乙型肝炎病程。目前来看，长期服用国内外最新慢性乙型肝炎治疗指南均推荐恩替卡韦作为长期抗病毒治疗首选用药。从现有的临床数据以及根据相关文献[22-23]研究表明：恩替卡韦在抑制HBV-DNA复制，低耐药性以及安全性等方面综合优于诺福韦酯、替比夫定、拉米夫定、阿德福韋酯等药物。恩替卡韦因此作为长期抗病毒治疗药物被患者所接受，这也提示我们开展药物研发要考虑药物长久服用可能产生的耐药性、安全性问题以及短期和长期治疗的有效性，才能更好的达到理想的治疗效果。

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基金项目：国家自然科学基金资助项目（编号：31770908）

作者简介：刘宗财，空军军医大学基础医学院学员队。E_mail：949611156@qq.com

*通信作者：郎海洋，空军军医大学军事预防医学系。E_mail：lsealhy@fmmu.edu.cn