抗核抗体阳性的不典型膜性肾病临床及病理分析

李慧娟，刘国辉，李仪，莫文辉，钟江丽

(东莞市人民医院，广东 东莞 523000)

0 引言

膜性肾病(membranous nephropathy，MN)是指以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为特征的一组疾病[1]，可分病因未明的特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)和继发于自身免疫性疾病、肿瘤、感染、药物等因素引起的继发性膜性肾病(secondary membranous nephropathy，SMN)。此外，在临床诊疗中还发现有一类膜性肾病，其病理表现与继发性膜性肾病相似，但找不到明确的继发性肾病病因，我国学者将其称为不典型膜性肾病(atypical membranous nephropathy，AMN)[2]。随着肾脏病理诊断水平的不断提高，据研究报道，排除继发性膜性肾病后，不典型膜性肾病在膜性肾病患者中所占比例高达34.9%-51.8%[3,4]，AMN患病率如此高，病因未明，且缺乏特征性的诊断依据，故本文将对我院2012年至2020年共48例不典型膜性肾病临床及病理资料进行如下分析，以期寻找潜在的预测继发性膜性肾病的临床及病理指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究。收集2012年1月至2020年12月于东莞市人民医院肾内科经肾穿刺活检病理检查诊断为膜性肾病605例，选取其中48例诊断为AMN，病理资料完整的患者作为研究对象，并排除系统性红斑狼疮、肿瘤、感染、药物等引起的继发性膜性肾病。

AMN的诊断标准[5](1)免疫病理表现为IgG(可为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4亚类中一个或多个)、IgA、IgM、补体C3、补体C1q等呈颗粒状沿肾小球毛细血管壁或毛细血管壁及系膜区沉积(上述荧光均阳性时即“满堂亮”)；(2)光镜检查除可见肾小球毛细血管基底膜增厚外，尚有系膜细胞增生及基质增加；(3)电镜检查可见电子致密物于肾小球上皮下、基底膜内、内皮下及系膜区多部位沉积；(4)排除导致SMN的病因。患者病理资料包括常规免疫荧光、光镜、电镜检查。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料

记录患者的性别、年龄；收集实验室检查结果，包括血常规、尿常规、24h尿蛋白定量、血浆白蛋白、血肌酐、胆固醇、血清IgG、血清IgA、血清IgM、血清自身抗体(ANA)、肝炎病毒学检测。

1.2.2 病理资料

肾穿刺活检组织均行光镜(HE、PASM、Masson染色)、电镜及免疫荧光检查，免疫荧光包括：IgA、IgM、IgG、C3、C1q，肝炎患者加做HbsAg、HbcAg。

1.2.3 分组

根据抗核抗体结果分两组：(1)ANA阳性的AMN组(ANA阳性，未达到诊断免疫学疾病标准)27例；(2)ANA阴性的AMN组(即自身免疫、肿瘤、药物、感染等继发性筛查指标均阴性)21例。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较

选取2012年至2020年我院根据诊断标准[5]诊断膜性肾病605例，不典型膜性肾病48例，其中ANA阳性的不典型膜性肾病组27例，男性9例，女性18例，男女比例1:2，肾活检时平均年龄(46.15±14.49)岁，ANA阴性的不典型膜性肾病组21例，男性8例，女性13例，男女比例1:0.6，肾活检时平均年龄(44.62±16.18)岁，两组患者性别与年龄比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；ANA阳性组血尿酸较ANA阴性组高，差异有统计学意义(P＜0.05)；两组患者血白蛋白、血肌酐、总胆固醇、甘油三酯、IgG、IgA、IgM、24h尿蛋白、尿红细胞比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.2 两组患者免疫荧光结果比较

肾小球免疫球蛋白主要沿毛细血管壁呈颗粒状沉积。两组IgG、IgA、C3阳性率对比，差异均无统计学意义(P＞0.05)，两组IgM、C1q阳性率对比，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者免疫荧光资料比较[n(%)]

2.3 两组患者光学显微镜结果比较

光镜下可见肾小球系膜及基质、基底膜、肾间质等存在不同的病理表现。两组系膜细胞阶段性及弥漫性增生差异无统计学意义(P＞0.05)，ANA阳性的AMN组基底膜增厚、“钉突”“链环”形成的比例较ANA阴性的AMN组高，差异有统计学意义(P＜0.05)，上皮下、基底膜、系膜区嗜复红蛋白沉积两组差异无统计学意义(P＞0.05)，两组肾间质炎性细胞浸润、小动脉内膜增厚，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 两组患者光学显微镜结果比较[n(%)]

2.4 两组患者电子显微镜结果比较

两组患者系膜细胞及基质增生、上皮下、系膜区电子致密物差异无统计学意义(P＞0.05)，基底膜、内皮下电子致密物沉积ANA阳性组较ANA阴性组高，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者电子显微镜结果比较[n(%)]

3 讨论

膜性肾病(MN)是成人常见肾病综合征的病因之一，其诊断依赖于病理学。不典型膜性肾病(AMN)是膜性肾病的一种特殊病理类型，病理表现与继发性膜性肾病(SMN)相似，但继发原因不明确。临床中，部分患者可出现血清学异常而无特异性临床表现(如ANA或SSa、SSb或HBSAg阳性，但未达到结缔组织病或乙肝相关性肾病的诊断标准)，肾活检病理提示继发性肾病但又无法明确诊断，因此，积极寻找鉴别诊断要点具有非常重要的意义。

本研究显示，两组患者在性别、年龄、血白蛋白、血肌酐、总胆固醇、甘油三酯、血清IgA、IgG、IgM、24h尿蛋白定量、尿红细胞数等临床指标比较，差异无统计学意义；但ANA阳性组血尿酸较ANA阴性组高，差异有统计学意义。有研究报道，随着人们生活水平的提高及生活方式的改变，高尿酸血症成为继糖尿病之后的第二大代谢性疾病，其患病率逐年增加，并呈年轻化趋势[6]，高尿酸对肾脏的损害持续而隐匿，高尿酸会直接影响特发性膜性肾病临床、病理表现以及预后[7]。而不典型膜性肾病受机体免疫性疾病、乙型肝炎、肿瘤等因素影响时，极易出现继发的情况[8]，其预后仍是个未知数，故对于ANA阳性的不典型膜性肾病应更积极控制尿酸，以减少临床与病理的进展。

抗核抗体(ANA)是细胞核各种抗体成分的总称，广泛存在于细胞核、细胞质和其他细胞器中[9]，ANA是自身免疫性疾病重要的生物学标志，常见于系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性肌炎/皮肌炎、混合型结缔组织病、自身免疫性肝炎、自身免疫性甲状腺炎等自身免疫性疾病，也可见于一些慢性感染性疾病、肿瘤性疾病，甚至见于某些自身免疫性疾病的临床前期，ANA及其针对靶抗原特异性自身抗体如抗干燥综合征抗体A(SSA)、抗干燥综合征抗体B(SSB)等可在干燥综合征患者出现临床症状前数年检查到[10]。

Cavazzana I等[11]对148例抗SSA抗体阳性的未分化结缔组织患者平均随访4.5年，约24%患者进展为SLE或干燥综合征，同理，对ANA阳性的不典型膜性肾病患者需密切追踪血清学异常指标，及积极寻找可能具有鉴别意义的病理性指标，以期达到最终的确诊。本研究显示：ANA阳性组基底膜增厚(81.5%)、“钉突”“链环”形成的比例(74%)较ANA阴性组高，差异有统计学意义，而系膜细胞增生、上皮下、系膜区嗜复红蛋白沉积、肾间质炎性细胞浸润、小动脉增厚等两组差异无统计学意义。电镜提示ANA阳性组基底膜及内皮下电子致密物较ANA阴性组高，差异有统计学意义，说明ANA阳性组不典型膜性肾病基底膜及内皮下病变更重，所以临床中，应特别关注ANA阳性的不典型膜性肾病，密切随访追踪其进展。

综上所述，ANA阳性的不典型膜性肾病更易合并高尿酸血症，基底膜增厚、“钉突”“链环”形成的比例更高，基底膜病变更严重，临床中应更积极控制血尿酸，密切追踪血清免疫学指标进展，及早发现可能进展的免疫性疾病。不足之处：本研究的病例数较少及随访时间短，后期需扩大观察例数、持续跟进随访。