肝硬化合并上消化道出血与病人血脂水平的相关性研究

叶 云，张 爽，江 泳，黄 敏

肝硬化是由多种因素共同作用导致的慢性肝病，是各种肝脏疾病病情进展的晚期阶段[1]。当病人进入失代偿期时，肝功能恶化，对凝血酶原合成过程造成一定的影响，从而降低血小板功能以及凝血功能，此时，病人进食粗糙食物或者饮酒等导致上消化道大出血，会增加病人出血性休克的风险，对于病人的治疗以及预后均存在不良影响[2-3]。既往有学者[4]针对肝硬化上消化道出血的危险因素进行分析，发现肝功能评分、胃底静脉曲张等均是其危险因素。近年来，随着临床对于上消化道出血发病机制的深入研究，发现血脂异常也参与一系列出血事件的发生发展，其机制可能是血脂参与血管壁的形成[5]。但目前国内有关血脂水平与肝硬化合并上消化道出血发生发展的关系尚未形成共识。故本研究通过比较肝硬化和肝硬化合并上消化道出血病人的血脂水平变化，旨在揭示上消化道出血与血脂水平的关系，从而帮助临床医生了解消化道出血时血管变化情况，为肝硬化病人预防消化道出血以及降脂目标的制定提供建议。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析本院2017年12月至2020年10月收治的205例肝硬化病人一般资料，根据病人有无合并上消化道出血分为观察组(肝硬化合并上消化道出血，82例)和对照组(肝硬化，123例)。纳入标准：(1)符合肝硬化诊断指南[6]，观察组病人存在上消化道出血症状，且经胃镜检查证实存在食管胃底静脉曲张出血；(2)病人临床资料完整。排除标准：(1)进食、消化性溃疡等其他原因引起的消化道出血；(2)心源性肝硬化；(3)合并原发性肝癌等其他恶性肿瘤；(4)甲状腺功能障碍；(5)血液病。2组病人性别、年龄、收缩压、舒张压、既往病史等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)，具有可比性。

1.2 方法 收集所有病人一般临床信息，包括性别、年龄、吸烟饮酒史、收缩压、舒张压等。病人均予以采集入院前1 d内或入院后静脉血4 mL，离心分离出血清。采用全自动生化分析仪，以酶法检测三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

表1 2组病人一般资料比较

1.3 观察指标 (1)比较2组病人一般临床信息；(2)比较2组病人血脂水平；(3)采用ROC曲线分析血脂水平对消化道出血的预测价值；(4)根据临床症状、血流动力学特点以及失血程度等对肝硬化合并上消化道出血病人出血严重程度进行分组，其中化验便潜血阳性、黑便，出血量估测<1 000 mL为轻症组；数小时内估测出血总量>1 000 mL或者出现周围循环衰竭者为重症组[7]。比较不同严重程度病人血脂水平，并分析疾病严重程度与血脂水平相关性。

1.4 统计学方法 采用t检验和Spearman相关分析，建立受试者工作特征(ROC)曲线评估血脂水平对于肝硬化病人上消化道出血的预测价值。

2 结果

2.1 2组病人血脂水平比较 2组病人TG水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但观察组病人TC、LDL-C和HDL-C水平均低于对照组(P<0.01)(见表2)。

表2 2组病人血脂水平比较

2.2 血脂水平对肝硬化病人上消化道出血的预测价值 联合诊断的曲线下面积、敏感度和特异度均大于单一指标诊断，其中当TC≤2.69 mmol/L，HDL-C≤0.98 mmol/L，LDL-C≤1.61 mmol/L时，肝硬化病人发生上消化道出血的概率均会增加(P<0.01)(见表3和图1)。

2.3 疾病严重程度与血脂水平的相关性 2组病人TG水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，但轻症组病人TC、LDL-C和HDL-C水平均高于重症组(P<0.05～P<0.01)(见表4)。Spearman相关性分析显示TG与疾病严重程度无相关性(r=0.142，P>0.05)，TC、LDL-C和HDL-C均与疾病严重程度呈负相关(r=-0.295、-0.337、-0.249，P<0.05)。

表4 疾病严重程度与血脂水平的相关性

3 讨论

肝硬化是一种全球性常见病，晚期常出现包括胃食管静脉曲张破裂出血、感染、肝肾综合征等严重并发症，其中以上消化道出血最为常见，临床表现以大量呕血或黑便为主[8]。上消化道出血的发生会加重病人病情，对肝脏造成进一步的损伤，且易增加失血性休克、肝性脑病等严重并发症的风险，对病人危害性较大，且具有预后差、致死率高等特点，是肝硬化常见的致死原因。高达1/3的肝硬化病人在其病程发展中会发生上消化道出血，而国外FOUAD等[9]研究表明1/4的肝硬化上消化道出血病人在出血早期即死亡。因此，积极预防上消化道出血对改善肝硬化病人预后，延长生存时间具有重要意义。

近年来血脂干预治疗的迅猛发展，证实降低胆固醇水平能有效降低心血管疾病高危人群的心血管事件发生率、手术率和死亡率[10]。肝硬化因肝脏实质性病变难以逆转，在治疗上基本以降脂保肝等对症治疗为主。但关于降脂目标的争议较多，过度降脂治疗会导致肝肾损害、出血倾向、副反应严重等。肝脏是脂质和脂蛋白代谢的中心，已有多位学者研究发现肝硬化程度与血脂水平变化密切相关[11-12]。但目前关于肝硬化上消化道出血与血脂水平关系的研究较为少见。本研究中显示2组病人TG水平比较差异无统计学意义，但观察组病人TC、LDL-C和HDL-C水平均显著低于对照组，提示肝硬化病人上消化道出血的发生与血脂异常存在一定的关系。笔者推测在消化道出血这一应激状态下，机体本身的消耗和利用会增加，各种细胞抑制的作用以及氧化供能，脂代谢作为机体的三大代谢之一，也参与其中。即当机体血脂代谢异常时，可能会损伤动脉血管内皮，血小板聚集到损伤处，促进动脉内膜和中层的细胞繁殖，形成粥样斑块，进而导致血管腔狭窄，阻塞血流的正常流动，从而导致消化道出血[13]。TC作为合成动脉管壁的重要成分之一，其高水平有利于维持血管结构完整性，水平偏低则会导致大动脉管壁更薄，降低血管的弹性和任性，在血管发生病变时更容易出血。LDL是导致动脉粥样硬化的主要脂蛋白，刘广彬等[14]研究显示LDL氧化后可导致血管内皮细胞坏死，破坏内皮细胞保护屏障，从而降低动脉壁的抵抗力；同时LDL氧化后还会对机体产生刺激，从而促使动脉壁内形成抗原抗体复合物，激发免疫反应，导致动脉壁受损。但LDL具体如何参与消化道出血仍需要更多的基础研究来证实。HDL-C主要来源于肝细胞和小肠细胞，故肝脏组织的病变，会降低卵磷脂胆固醇脂酰转移酶的合成能力，从而导致HDL-C水平的降低。既往CHENG等[15]研究也表明肝硬化合并上消化道出血病人HDL-C水平明显降低，本研究结果与之相一致。其原因可能是出血导致肝硬化病人饮食改变，从而影响HDL-C水平；同时出血也会影响肝脏的血液灌注，进一步影响肝脏分泌HDL-C水平。TG是人体含量最多的脂类，也是心脑血管疾病的重要危险因素之一。高境蔚等[16]研究显示肝硬化并消化道出血病人TG水平明显降低，与本研究略有不同，推测其原因可能与病人个体性差异、对照组的选择等因素有关，故仍有待于后续对结果做进一步论证。

本研究通过ROC曲线对血脂水平预测肝硬化病人上消化道出血发生的价值进行分析，结果显示当TC≤2.69 mmol/L，HDL-C≤0.98 mmol/L，LDL-C≤1.61 mmol/L时，肝硬化病人发生上消化道出血的概率均会增加，提示TC、LDL-C和HDL-C均对肝硬化病人上消化道出血的发生具有一定的预测价值，阮晓霞[5]研究也显示TC可作为上消化道出血的预测指标，且TC水平<4.145 mmol/L时，上消化道出血风险增加。提示TC、LDL-C和HDL-C均可作为肝硬化病人上消化出血的辅助预测因子。考虑到单一指标的检测受影响因素较多，本研究还进一步分析了血脂指标联合诊断价值，这也是本研究的创新之处，结果显示联合的敏感度和特异度更高，故在实际诊疗中，应结合多个血脂指标进行联合诊断。本研究还对肝硬化病人上消化道出血症状的严重程度进行分组，进一步探讨血脂水平对出血严重程度的影响，结果显示2组病人TG水平比较差异无统计学意义，但轻症组病人TC、LDL-C和HDL-C水平均显著高于重症组；Spearman相关性分析显示TG与疾病严重程度无相关性，TC、LDL-C和HDL-C均与疾病严重程度呈负相关。笔者推测其原因可能与消化道出血的发生与血脂异常相互影响有关，LDL-C、HDL-C和TC的水平的降低会对血管壁造成损伤，导致出血更为严重；而出血量的增加，会进一步损伤机体肝脏功能，导致LDL-C、HDL-C水平明显降低。

综上所述，肝硬化并上消化道出血病人血脂水平显著降低，且均与出血严重程度呈负相关，可作为肝硬化病人上消化道出血发生的预测因子。但本研究仍存在一定的缺陷，一是回顾性研究未能动态观察血脂在病人住院期间的变化情况，且对病人入院前是否服用降脂药物以及病人的服药种类、剂量等情况记录不详；同时影响肝硬化消化道出血的因素较多，未能一一研究，故仍需要大量的前瞻性研究以及基础研究来证实肝硬化上消化道出血病人血脂水平的变化以及TC、LDL-C和HDL-C参与消化道出血的机制。