健脾补肾养血汤治疗胃肠道癌症癌因性疲乏的临床研究

2021-09-15张征宇刘抒玉

现代中药研究与实践 2021年4期

张征宇，刘抒玉，张慧，张健

（丹东市中医院肿瘤科，辽宁丹东118000）

癌因性疲乏（cancer related fatigue，CRF）是癌症常见症状之一，调查显示，化疗过程中80.0%～99.0%患者会出现疲乏无力感，严重影响生活质量[1]。临床尚未完全明确胃肠道癌症CRF发生机制，相关研究表明[2]，可能与下丘脑-垂体-肾上腺素皮质轴异常、化疗骨髓抑制、免疫失衡等有关。Th1/Th2细胞因子失衡是评估机体免疫状态的重要指标[3]。目前临床多以营养支持、运动训练、心理指导等西医对症处理为主，但部分晚期患者整体疗效不甚理想。近年来，中医遵循辨证施治原则，从整体出发，在CRF治疗中取得一定成效[4]。健脾补肾养血汤为医院自拟方，具有健脾益肾、益气补血的功效，但其对胃肠道癌症CRF患者Th1/Th2细胞因子的影响临床鲜有报道。为进一步验证，本研究从Th1/Th2细胞因子方面探讨健脾补肾养血汤对胃肠道癌症CRF患者的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年4月至2020年5月丹东市中医院胃肠道癌症CRF患者92例，男59例，女33例，年龄38～50岁，平均（43.11 ± 2.96）岁；体质量指数17.5～20 kg/m2，平均（18.93 ± 0.57） kg/m2；卡氏（KPS）评分60～71分，平均（65.91 ± 2.04）分；临床分期：Ⅲ期67例，Ⅳ期25例；病理类型：鳞癌48例，腺癌35例，混合癌9例。随机抽签法分为两组，各46例。以随机抽签法分为研究组（n＝46）、对照组（n＝46）。两组性别、年龄、体质量指数、KPS评分、临床分期、病理类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

表1 2组一般资料比较±s，n = 46）Tab. 1 Comparison of general information between the 2 groups±s，n = 46）

一般资料研究组对照组 t/χ2 P性别（男/女） 28/18 31/15 0.425 0.514年龄/岁 42.97 ± 5.73 43.25 ± 6.04 0.228 0.820体质量指数/（kg/m2） 18.83 ± 2.27 19.02 ± 2.11 0.416 0.679 KPS评分/分 65.72 ± 3.04 66.09 ± 2.85 0.602 0.549临床分期 0.494 0.482Ⅲ期 32（69.57） 35（76.09）Ⅳ期 14（30.43） 11（23.91）病理类型 0.223 0.895鳞癌 23（50.00） 25（54.35）腺癌 18（39.13） 17（36.96）混合癌 5（10.87） 4（8.70）

1.2 中医诊断标准

参照《中医内科学》[5]标准，属脾肾亏虚、气血不足证，符合以下主症、2项以上次症，兼具舌苔脉象即可辨证，主症：疲劳、乏力、纳呆、失眠；次症：面色暗沉、体重减轻、便溏、头晕、腰膝酸软、耳鸣、舌淡红、苔薄白或黄、脉沉细。

1.3 西医诊断标准

CRF症状反复出现，持续时间大于2周，并伴有以下5个或5个以上症状者即可确诊：全身无力或肢体沉重；无法集中注意力；失眠或嗜睡；活动困难；存在悲伤、易激惹等情绪反应；难以完成原先能胜任的日常活动；短期记忆减退；疲乏症状持续数小时难以缓解。

1.4 病例选择标准

1.4.1 纳入标准（1）均符合上述中西医诊断标准；（2）接受化疗方案治疗；（3）预计生存期在3个月及以上。

1.4.2 排除标准（1）近4周内有镇静药物、胆碱能受体或肌松剂等可能引发乏力的药物服用史者；（2）合并消化道梗阻、皮肤组织溃破或感染者；（3）肝肾等重要脏器器质性病变者（；4）精神行为异常者。

1.5 方法

1.5.1 治疗方法两组均接受新辅助化疗方案治疗，即FOLFOX6方案，d1，静脉滴注奥沙利铂[齐鲁制药(海南)有限公司，国药准字：H20203218]85 mg/m2+葡萄糖（5%）500 mL，同时静脉滴注亚叶酸钙（江苏奥赛康药业有限公司，国药准字：H20060198）200 mg/m2，均于120 min内静脉滴注完毕，结束后立即予以5-氟尿嘧啶（远大医药黄石飞云制药有限公司，国药准字：H20051138）200 mg/m2，后采用化疗泵持续泵控5-氟尿嘧啶2 400 mg/m22 d。对照组予以常规支持治疗，包括纠正胃肠功能紊乱、增强机体抵抗力、早期肠内营养支持、抗感染等。研究组在对照组基础上加用健脾补肾养血汤，药方组成：菟丝子10 g，鸡血藤20 g，白芍10 g，百合15 g，黄芪25 g，白术10 g，灵芝15 g，郁金15 g，当归12 g，枸杞10 g，茯苓15 g，生晒参10 g，甘草6 g。水煎取汁400 mL，早晚各温水服用1次，200 mL/次，1剂/d。7 d为1个周期，两组均连续治疗1个月。

1.5.2 检测方法空腹取9 mL肘静脉血，1 000 × g离心15 min（离心半径8 cm），分离取血清，置于-20℃冰箱保存待检：（1）采用酶联免疫吸附试验测定IL-2、IFN-γ、IL-5、IL-4，严格参照美国贝克曼原装试剂盒说明书操作；（2）采用化学发光法试剂盒检测ACTH、Cor水平，严格参照美国贝克曼原装试剂盒说明书操作；（3）采用日立7600生化仪测定TP、Alb、Hb水平，严格参照日立公司提供的仪器及其配套试剂盒说明书操作。

1.6 观察指标

（1）比较两组中医证候疗效。判断标准：中医证候基本消失，证候积分下降95%及以上为痊愈；中医证候显著减轻，70%≤证候积分下降＜90%为显效；中医证候有所控制，30%≤证候积分下降＜70%为有效；未达到痊愈、显效、有效标准为无效。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。（2）比较两组治疗前后癌因性疲乏量表（piper fatiguescale，PFS）积分[6]、中医证候积分，其中PFS积分包括5个开放性问题及22个条目，每个条目按照疲乏严重程度分为0～10分，疲乏综合积分即为每个条目分值总和的平均值，得分与疲乏程度呈正相关；中医证候积分依据症状严重程度分为无、轻度、中度、重度，主症计0、2、4、6分，次症计0、1、2、3分，舌脉根据有无计0、1分。（3）比较两组治疗前后血清Th1/Th2细胞因子，包括血清IL-2、IFN-γ、IL-5、IL-4水平。（4）比较两组治疗前后血清应激激素，包括血清ACTH、Cor水平。（5）比较两组治疗前后营养状态指标水平，包括TP、Alb、Hb水平。

1.7 统计学方法

用SPSS 22.0软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用例与百分数[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 中医证候疗效

研究组总有效率78.26%高于对照组41.30%（P＜0.05），见表2。

表2 2组中医证候疗效比较[n（%）]Tab. 2 Comparison of the curative effect of TCM syndromes between the 2 groups [n(%)]

2.2 癌因性疲乏积分、中医证候积分

2组治疗前癌因性疲乏积分、中医证候积分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；2组治疗1个月后癌因性疲乏积分、中医证候积分较治疗前降低，且研究组低于对照组（P＜0.05）；研究组治疗前、治疗1个月后癌因性疲乏积分、中医证候积分差值大于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 2组癌因性疲乏积分、中医证候积分比较±s，分，n = 46）Tab. 3 Comparison of cancer-related fatigue scores and TCM syndrome scores between the 2 groups±s，scores，n = 46）

项目组别治疗前治疗1个月后d ± sd t配对 P癌因性疲研究组 7.14 ± 1.58 3.17 ± 0.65 -3.97 ± 0.72 15.7600.000乏积分对照组 7.52 ± 1.76 4.35 ± 0.84 -3.17 ± 0.64 11.0250.000 t 1.090 7.535 5.632 P 0.279 0.000 0.000中医证候研究组 23.92 ± 2.86 6.53 ± 1.42 -17.39 ± 2.0636.9370.000积分对照组 24.31 ± 3.05 9.27 ± 1.69 -15.04 ± 1.8529.2540.000 t 0.633 8.419 6.092 P 0.529 0.000 0.000

2.3 血清Th1/Th2细胞因子

2组治疗前血清IL-2、IFN-γ、IL-5、IL-4水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗1个月后血清IL-2、IFN-γ水平较治疗前增高，且研究组高于对照组，IL-5、IL-4水平较治疗前降低，且研究组低于对照组（P＜0.05）；研究组治疗前、治疗1个月后血清IL-2、IFN-γ、IL-5、IL-4水平差值大于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 2组血清Th1/Th2细胞因子比较±s，n = 46）Tab. 4 Comparison of serum Th1/Th2 cytokines between the 2 groups±s，n = 46）

项目组别治疗前治疗1个月后d ± sd t配对 P IL-2/研究组 25.04 ± 5.37 72.68 ± 10.87 47.64 ± 8.26 26.650 0.000（ng/L）对照组 24.38 ± 5.12 54.27 ± 8.26 29.89 ± 7.04 20.860 0.000 t 0.603 9.146 11.092 P 0.548 0.000 0.000 IFN-γ/研究组 31.56 ± 9.48 59.83 ± 16.02 28.27 ± 13.09 10.347 0.000（ng/L）对照组 30.29 ± 10.7146.28 ± 13.47 15.99 ± 11.28 6.302 0.000 t 0.602 4.391 4.820 P 0.549 0.000 0.000 IL-5/研究组 56.12 ± 12.17 42.10 ± 8.21 -14.02 ± 4.14 6.477 0.000（ng/L）对照组 57.08 ± 11.43 50.78 ± 10.15 -6.30 ± 2.47 2.795 0.006 t 0.390 4.510 10.861 P 0.698 0.000 0.000 IL-4/研究组 45.31 ± 7.69 30.09 ± 6.14 -15.22 ± 5.06 10.490 0.000（ng/L）对照组 46.02 ± 8.48 36.27 ± 7.03 -9.75 ± 3.28 6.0030.000 t 0.421 4.491 6.152 P 0.675 0.000 0.000

2.4 血清应激激素

2组治疗前血清ACTH、Cor水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；2组治疗1个月后血清ACTH水平较治疗前降低，且研究组低于对照组，Cor水平较治疗前增高，且研究组高于对照组（P＜0.05）；研究组治疗前、治疗1个月后血清ACTH、Cor水平差值大于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 2组血清应激激素比较±s，n = 46）Tab. 5 Comparison of serum stress hormones between the 2 groups±s，n = 46）

项目组别治疗前治疗1个月后d ± sd t配对 P ACTH/研究组 100.94 ±29.58 56.17 ±19.65 -44.77 ±12.96 8.551 0.000（ng/L）对照组 102.26 ±31.70 68.35 ±22.84 -33.91 ±10.24 6.402 0.000 t 0.207 2.742 4.459 P 0.837 0.007 0.000 Cor/研究组 103.92 ±12.86162.03 ±19.42 58.11 ±14.57 16.9210.000（nmol/L）对照组 105.31 ±13.57143.75 ±16.69 38.44 ±10.69 12.1200.000 t 0.504 4.842 7.383 P 0.615 0.000 0.000

2.5 营养状态指标水平

2组治疗前TP、Alb、Hb水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；2组治疗1个月后TP、Alb、Hb水平较治疗前增高，且研究组高于对照组（P＜0.05）；研究组治疗前与治疗1个月后TP、Alb、Hb水平差值大于对照组（P＜0.05），见表6。

表6 2组营养状态指标水平比较±s，n = 46）Tab. 6 Comparison of nutritional status index levels between the 2 groups（ x ± s，n = 46）

项目组别治疗前治疗1个月后d ± sd t配对 P TP/研究组 59.38±5.63 64.25±6.82 4.87±1.26 3.735 0.000（ng/L）对照组 58.72±5.09 61.06±6.03 2.34±0.85 2.011 0.047 t 0.590 2.377 11.290 P 0.557 0.020 0.000 Alb/研究组 34.06±2.97 36.75±3.36 2.69±0.82 4.0680.000（ng/L）对照组 33.41±2.72 35.09±3.14 1.68±0.57 2.743 0.007 t 1.095 2.448 6.859 P 0.277 0.016 0.000 Hb/研究组 120.72±10.49 129.26±11.84 8.54±2.39 3.6620.000（ng/L）对照组 119.35±9.86 124.19±8.46 4.84±1.27 2.527 0.013 t 0.645 2.363 9.272 P 0.520 0.020 0.000

3 讨论

西医认为，癌症患者体内免疫系统防御机制激活是CRF发生的重要环节[7]。中医认为，胃肠道癌症CR病理机制在于正气亏虚、癌毒内生，日久瘀阻互结，致使脾运不健、封藏失司，则水谷不化、气血乏源、肌肉四肢失于荣养，乃有贫血、疲乏之表现，治疗宜健脾补肾、益气补血。本研究结果显示，健脾补肾养血汤对缓解CRF症状、中医证候具有一定积极效应，且中医证候总有效率可达78.26%，与陶子豪[8]研究相似，可能与健脾补肾养血汤富含灵芝、生晒参、白术、黄芪、枸杞子、当归、鸡血藤、郁金、茯苓、百合、白芍等中药成分，具有标本兼治作用，共奏健脾滋肾、益气补血之功，有助于减少放、化疗所致的毒副作用，抑制抗肿瘤细胞增殖有关。

同时，本研究创新性分析健脾补肾养血汤对Th1/Th2细胞因子的影响，发现在常规支持治疗基础上联合健脾补肾养血汤能有效纠正胃肠道癌症CRF患者Th1/Th2细胞因子失衡。Th1/Th2是重要免疫相关细胞因子，其比值失衡在免疫抑制、癌症相关疲劳发生、发展与转移中起着重要作用[9]。上述结果发生机制考虑可能在于健脾补肾养血汤中富含黄芪多糖等化学成分，有助于增加T淋巴细胞内游离基，促进淋巴细胞增殖与活化，增强中性粒细胞及巨噬细胞活性，强化自然杀伤细胞能力，有效维持患者机体免疫应答平衡，进而达到调节免疫的目的。

另外，本研究还发现，研究组治疗1个月后血清ACTH水平低于对照组，Cor水平高于对照组。下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴是改善糖皮质激素分泌的重要分泌靶腺轴，在下丘脑激素作用下，垂体可促进ACTH分泌，诱导肾上腺皮质释放Cor，而Cor分泌量显著下降，可负反馈刺激垂体分泌ACTH，从而参与癌症患者CRF发生、发展[10]。因此，上述结果可证实，在常规支持治疗的基础上联合健脾补肾养血汤通过发挥枸杞子、黄芪等药效作用，可有效增强肾上腺皮质功能，进而提高胃肠道癌症CRF患者抗应激能力。此外，有学者指出，营养不良是公认的CRF发生的相关因素之一。本研究提示，在常规支持治疗的基础上联合健脾补肾养血汤有助于改善营养状态，这可能与肿瘤细胞增殖速度减缓、能量消耗减少有关[11]。