自拟补肾活血清热方联合雷公藤多苷片治疗早期糖尿病肾病的疗效及对糖脂代谢及血清TIMP-1、TGF-β1的影响

劳美铃，王甫能，誉昭红，魏爱生，吕丽雪

（广东省佛山市中医院内分泌科，佛山 528000）

糖尿病性肾病（Diabetic nephropathy，DN）为糖尿病常见慢性微血管并发症。根据流行病学调查结果显示［1］，约20%～40%的糖尿病患者并发DN，且疾病多发于5年以上病史的糖尿病患者中，呈现渐进式发展，部分患者在病变后的2～3年出现急速恶化，这也是造成慢性肾脏病与终末期肾脏病最为常见的原因之一［2］。现代医学在DN疾病治疗的措施上，不外乎在于血糖控制、降低尿蛋白等综合对症治疗，但仍难以逆转DN病变的发展与恶化。中医中虽无DN病名，但对其认识历史悠久，其归属于消渴病变证，归为“水肿、关格、尿浊”等范畴，其中医规范病名为“消渴病肾病”［3］。中医认为DN的发生是由于消渴日久，迁延不愈，病机在阴虚燥热，阴虚为本而燥热为标，致阴阳两虚，兼夹浊毒、痰湿、血瘀，主张标本兼治。雷公藤多苷片是从雷公藤中提取到的新型免疫抑制剂，具抑制细胞炎性反应和抗氧化功能。补肾活血清热方以补肾滋肝、活血养气为主，兼以清热利湿，具瘀去络通，肾气充足，气血调和之功。本研究通过自拟补肾活血清热方联合雷公藤多苷片治疗DN，并通过与单纯雷公藤多苷片治疗比较，阐述自拟补肾活血清热方结合用药价值，旨在为临床DN的治疗提供参考，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取本院2017年8月～2019年11月92例早期DN患者，按随机数字表法分为观察组与对照组，每组各46例患者，观察组包括男性26例，女性20例；年龄43～79岁，平均（62.95±7.92）岁；糖尿病病程1～16年，平均（8.46±0.94）年；DN病程1～7年，平均（2.81±0.53）年。对照组包括男性27例，女性19例；年龄44～78岁，平均（62.88±7.61）岁；糖尿病病程1～15年，平均（8.50±0.90）年；DN病程1～8年，平均（2.77±0.49）年。两组患者一般资料比较（P＞0.05）。

1.2 纳入标准（1）符合《中国2型糖尿病防治指南》2型糖尿病诊断标准［4］，符合糖尿病肾病专家共识DN诊断标准［5］，Mogensen分期为Ⅲ期；（2）符合中华医学会消渴病分会肾虚血瘀消渴病辨证标准［6］，主症：神疲乏力，夜尿频多，腰膝酸软，畏寒肢冷；次证：口唇色暗，面足浮肿，口干咽燥，肢体麻木刺痛，夜间加重；舌质暗红或紫暗，间有瘀斑瘀点，舌下脉络迂曲青紫，脉沉细或细涩，凡具主症两项及以上，次症至少具两项并参考舌脉即可诊断；（4）年龄≥18岁；（4）医院伦理委员会批准通过，患者及家属知情同意。

1.3 排除标准（1）1型糖尿病或特殊类型糖尿病，或有糖尿病急性并发症、急慢性感染等；（2）合并肝肾功能不全或造血系统疾病者；（3）妊娠或哺乳期及过敏体质者；（4）其他因素例如高血压肾病、慢性肾炎等因非糖尿病导致的肾脏疾病；（5）合并严重肝功能损害；（6）合并恶性肿瘤。

1.4 方法两组均给予糖尿病知识教育，进行适量运动，要求饮食控制，选择优质低蛋白糖尿病饮食，蛋白质摄入量不超过0. 8 g/（kg·d），依照患者疾病状态予以口服降糖药物或是胰岛素注射，存在血脂、血压异常者给予他汀类降脂药、钙离子通道阻滞剂等。在此基础上对照组给予雷公藤多苷片（厂家：浙江得恩制药有限公司，批准文号：国药准字Z33020422），剂量20mg/次，3次/d，观察组在对照组的基础上给予自拟补肾活血清热方，汤方构成：生桑白皮30g，女贞子、菟丝子、鸭跖草各15g，黄精、白果仁、倒扣草、玉米须、制何首乌、土大黄、车前子、鬼箭羽各10g，土茯苓6g，每日一剂，水煎200mL，100mL/次，早、晚两次服用。两组均持续治疗三个月。

1.5 观察指标

1.5.1 疗效判定（1）显效：患者临床症状基本消失，24h尿蛋白定量＜0. 5g或下降程度达到2 /3以上，血肌酐降低程度在1 /4 以上；（2）有效：患者临床症状减轻，24h尿蛋白定量下降程度在1 /3以上，患者肾功能有所改善，但尚未达到显效标准或稳定者；（3）无效：患者临床症状无改善甚至加重，各项指标未达有效标准者。

1.5.2 中医临床症状积分比较两组治疗前后中医临床症状积分，主证中神疲乏力，腰膝酸软，夜尿频多，畏寒肢冷无症状（0分），轻度（2分），中度（4分），重度（6分）；次证中口唇色暗，口干咽燥，面足浮肿，肢体麻木或刺痛无症状（0分），轻度（1分），中度（2分），重度（3分）；舌脉有则记1分，无则记0分。

1.5.3 血液指标分别于治疗前后取患者外周静脉血3mL与尿液样本5mL。（1）糖脂代谢：测定糖化血红蛋白（HbAlC）、空腹血糖（FPG）、 空腹胰岛素（Fins）水平，胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）= Fins/22.5×FBG；测定血清甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、高密度和低密度脂蛋白胆固醇（HDL-C、LDL-C）水平。（2）肾功能：检测患者血清胱抑素（Cys-C）、尿微量白蛋白（ALB）、尿β2微球蛋白（β2-MG）、尿白蛋白排泄率（UAER）水平。（3）肾脏纤维化指标：通过酶联免疫吸附测定检测转化生长因子-β（TGF-β）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）水平。

1.5.4 不良反应比较两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.6 统计学方法采用SPSS 23.0，计数资料组间率比较采用卡方检验或Fisher确切概率法，计量资料符合独立，正态分布，方差齐资料组间比较采用独立样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较观察组治疗有效率97.83%高于对照组82.61%（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组治疗前后临床症状积分比较两组治疗前临床症状积分比较（P＞0.05）；两组治疗后神疲乏力，腰膝酸软，夜尿频多，畏寒肢冷、口干咽燥，口唇色暗，面足浮肿，肢体麻木或刺痛、舌脉象评分均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床症状积分比较（分）

2.3 两组糖脂代谢水平比较两组治疗前糖脂代谢水平比较（P＞0.05）；两组治疗后血FPG、HbAlC、HOMAIR水平较治疗前降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）；两组治疗后血清TC、TG、LDL-C水平较治疗前降低，观察组低于对照组，HDL-C水平较治疗前升高，观察组高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组糖脂代谢水平比较比较

2.4 两组肾功能指标比较两组治疗前肾功能指标比较（P＞0.05）；两组治疗后血CysC、尿ALB、UAER、β2-MG水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组肾功能指标比较

2.5 两组肾纤维化指标比较两组治疗前TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平比较（P＞0.05）；两组治疗后血MMP-9、TGF-β1水平较治疗前降低，且观察组低于对照组，TIMP-1较治疗前升高，且观察组高于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组肾纤维化指标比较

2.6 两组不良反应发生情况比较临床治疗过程中，观察组与对照组患者治疗前后均进行三大常规、肾功能、肝功能、心电图检测，未发现明显异常情况，未发现明显药物毒副作用。

3 讨论

DN是导致糖尿病患者死亡的重要原因之一，基本病理改变在于肾小球基底膜增厚、肾小球系膜细胞增殖、细胞外基质增多、肾小球硬化等；功能上表现为高滤过高灌注状态、全身组织器官血液高凝状态［7］。中医认为，DN病机在于本虚标实，本虚可归纳为肺、肾、脾，气血、阴阳本虚；湿阻、痰聚、燥热、血瘀为标实，病位主要在肾，肾元虚损，气血瘀阻［8］。

自拟补肾活血清热方中以菟丝子配女贞子补肾益精，阴阳双补作为君药，菟丝子气微温，味甘辛，温补肾阳，入肝肾经，温而不燥，补而不滞；女贞子性偏凉，味甘苦，清补肾阴，归肝肾经，补而不腻，兼泻相火［9］。桑白皮利水消肿、活血祛瘀、生津止渴、化痰止嗽；黄精滋阴补肾；鸭跖草泻火清热、消肿解毒、凉血止血；黄精滋阴补肾；白果仁定喘敛肺，除湿收敛；倒扣草、玉米须、土茯苓淡渗利湿去热，开散降泄；制何首乌补肝肾，益精血；土大黄解毒清热，凉血止血，消肿祛瘀；车前子通淋利水、明目清肝；鬼箭羽消肿活血，破血通经止痛，诸药共奏活血化瘀补肾，凉血清热之效［10］。现代药理研究表明［11-12］，菟丝子具有降血糖血脂的功效；女贞子可降低血糖，抗氧化应激，并延缓慢性肾衰竭疾病进展；桑白皮具降压降糖的作用效果，抗炎抑菌，可抑制血小板的聚集，有显著利尿作用效果；鸭跖草具明显解热效果，可抑制α-葡萄糖苷酶的作用来降低血糖血脂水平，具较强的自由基清除能力；黄精有降血糖血脂、抗炎抗菌、调节机体免疫力等多种药理作用；白果仁对多种细菌和真菌有不同程度的抑制作用，可清除机体超氧自由基，还能够调节免疫抑制；倒扣草、玉米须有利尿作用，可改善微循环；土茯苓具有抗氧化、抗炎抑菌等广泛的药理活性；制何首乌抗衰老、降血脂及免疫护肝等作用；土大黄抑菌止血、抗氧化、抗肿瘤；车前子降低血液黏稠、降血脂的同时还具有利尿作用，能增加尿素尿酸排泄；鬼箭羽保护肾小球上皮细胞，同时有降糖降脂作用。可改善肾组织新陈代谢。

本研究中观察组治疗有效率高于对照组，且治疗后患者中医临床症状积分改善情况优于对照组，说明自拟补肾活血清热方联合雷公藤多苷片，可进一步改善患者临床症状，提高临床疗效。本研究自拟补肾活血清热方补气活血益肾，可有效改善患者神疲乏力、畏寒肢冷等症状，血脉不通可致腰膝酸软，面足浮肿，肢体麻木或刺痛，补肾活血清热方祛瘀行血补血、舒筋活络，具有扩张血管、改善微循环和血液动力学之效，可有效改善患者上述症状；此外补肾活血清热方化瘀协同补气，清热解毒，以为通用、以通为补使浊得以化，虚得以补，改善夜尿频多、口干咽燥等症状。高血糖加剧糖尿病程度，促使并发症的产生，控制血糖可有效预防与延缓DN的产生；高脂血症者往往血粘度高，高凝、高黏、高糖下，患者血流速度减缓，血液微循环系统受到影响，肾脏有效灌流量下降，肾小球细小毛细血管形成血栓，加剧肾脏损害。本研究比较两组患者糖脂代谢水平差异，结果显示观察组治疗后血糖血脂控制效果优于对照组，说明补肾活血清热方方中菟丝子、女贞子、桑白皮、鸭跖草、制何首乌等均具有降糖降脂效果，可有效降低患者空腹血糖，减轻胰岛素抵抗，改善糖代谢紊乱，调节脂代谢，彭伟等［13］研究结果支持本结论。

肾为先天之本，主藏精，主水，主纳气，DN患者脏腑功能失调，瘀血、痰浊、水湿等病理产物形成，肾虚致肾精失于封藏，出现蛋白尿等一系列症状，若早期及时发现患者肾功能损伤予以对症治疗，可有效改善患者预后［14］。血清Cys C可反映超早期肾功能状态，具有较高的敏感性和特异性，此外尿β2-MG、UAER、ALB均是DN诊断的重要指标，为肾功能损伤标志物。陈晓明等［15］研究中将补肾活血清热方应用于DN患者的治疗，发现其可改善患者肾功能水平。本研究中观察组治疗后尿ALB、UAER、β2-MG以及血CysC水平均低于对照组，说明自拟补肾活血清热方能有效降低患者尿微量白蛋白，改善肾功能，与上述研究结果一致。进一步比较两组患者治疗前后肾纤维化指标差异，众多MMPs 家族成员中，MMP-9可降解肾脏基底膜胶原等细胞基质，和DN的发生最为相关；TIMPs为MMPs天然特异性抑制剂，可与MMPs活性部位结合，阻止MMPs和底物间相互作用，其中TIMP-l可抑制MMP-9降解，MMP-9表达降低亦或是TIMP-1表达增高，均可导致MMP-9 /TIMP-1失调，加速肾小球硬化。肾组织中TGF-β1由肾小球与肾小管上皮细胞分泌，DN发生与发展过程中，多种因素促使TGF-β1表达异常升高，刺激胶原等细胞基质组分合成。本研究中两组治疗后血清MMP-9、TGF-β1水平降低，TIMP-l水平升高，且观察组效果优于对照组，说明自拟补肾活血清热方联合雷公藤多苷片可进一步预防肾小球硬化，延缓肾间质纤维化，通过调控细胞基质代谢系统，从而起到改善肾功能，防治DN的作用。治疗过程中，两组患者均无严重不良反应发生，自拟补肾活血清热方联合雷公藤多苷片治疗用药安全性较高。

综上所述，自拟补肾活血清热方联合雷公藤多苷片有利于改善DN患者临床症状，有效调节患者糖脂代谢，调控 TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平，延缓肾间质纤维化，进而改善患者肾功能，效果显著，安全性高。