323例抗菌药物致药物热的文献计量研究

杨 越，白延宁，张媛媛，乔 逸，杨瑞霞，杨志福，孙 宝,*

0 引言

药物热是指患者由于使用某一种或者多种药物，直接或间接引起的发热，是临床最常见的不良反应之一，也是发热的常见病因。目前临床上尚无特异性诊断标准，在临床诊疗中常被误诊，尤其是在抗感染治疗中，由于易与原有疾病相混淆，药物热常常被忽视。错误的诊疗可能延误疾病的控制，造成抗菌药物的过度使用，同时使患者承受更多的不良反应，增加时间和经济成本，因此，应重视抗感染过程中抗菌药物引起的药物热。本文就国内文献报道的抗菌药物导致的药物热进行分析，以期为临床合理、安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 以“药物热”、“高热”、“发热”、“不良反应”等为关键词检索中国知网、万方、维普等数据库公开发行的关于抗菌药物引起药物热不良反应的报道，时间为1980-2019年。对原始文献下载、溯源、分析总结，收集由抗菌药物引起的药物热，主要为个案报道。剔除非抗菌药物引起的药物热、综述性文献报道、同一个案的重复报道，以及个案信息不清楚或者不完整、未明确发热与用药之间相关性的文献。初次检索共检索到697篇文献报道，剔除不符合需求的文献后，共239篇文献，提取323例个案报道。

1.2 药物热的诊断 药物热的诊断十分复杂，目前没有统一的标准，主要为排除性诊断，在诊断前应对患者的病情、药物治疗方案与发热关系、实验室相关感染指标等进行仔细评估。当排除了由于其他原因引起的发热，如肿瘤、脑血管意外、血栓栓塞性疾病、外科手术创伤、急性痛风等，并且使用的药物为临床上常见的引起药物热的药物，以及发热的原因无法用其他原因解释时，才能诊断为药物热[1]。发热与用药之间存在明确的相关性，经药物治疗后原发疾病好转，感染指标明显下降，治疗过程中体温下降后再升高，且体温升高在用药之后，停药以后体温正常或降低，再次使用时体温再次升高，即可诊断为药物热[2]。

1.3 统计方法 应用Excel表格录入患者的年龄、性别、原患疾病、过敏史、药物种类及品种、合并用药、给药途径及发生药物热时的体温、发生时间、持续时间、伴发症状和临床表现、再激发情况等信息，对以上信息进行描述性统计分析。

2 结果

2.1 323例患者一般资料

2.1.1 性别和年龄 323例抗菌药物所致的药物热案例中，男性183例，女性135例，性别不详者5例。年龄最小者为7个月，年龄最大者为89岁，18～45岁年龄段分布最多，共132例(40.87%)。详见表1。

表1 药物热的年龄分布

2.1.2 过敏史 323例抗菌药物所致的药物热中，有过敏史者39例(12.07%)，共对52例次的药物过敏，其中抗菌药物46例次(88.46%)，具体为青霉素27例次，头孢菌素类10例次，磺胺类3例次，链霉素2例次，哌拉西林、氨曲南、左氧氟沙星、万古霉素各1例次。其他的药物为造影剂2例次，氨茶碱、卡马西林、普鲁卡因、吗替麦考酚酯各1例次。

2.1.3 原患疾病 原患疾病共计400例次，共涉及8个系统。其中以呼吸系统为主，共153例次(38.25%)，主要为肺结核、肺炎、肺部感染。详见表2。

表2 药物热原患疾病情况

2.2 应用药物的种类及给药途径

2.2.1 药物种类 323例抗菌药物所致的药物热中，以头孢菌素为主，共67例次(20.74%)，主要为头孢曲松、头孢噻肟、头孢哌酮等。详见表3。

表3 导致药物热的药物种类

2.2.2 给药途径 323例抗菌药物所致的药物热中，注射剂共271例，静脉滴注265例(82.04%)，肌肉注射6例(1.86%)。口服共51例(15.79%)，局部给药1例(0.31%)。

2.3 发生药物热的相关情况

2.3.1 发生药物热的最高体温 323例药物热中，最高体温为41.3 ℃，最低体温为37.5 ℃。高热共计187例(57.90%)，中等热100例(30.96%)。15例未测量具体的体温，文献中均肯定了药物和发热之间的关系，但是大部分未提及测量温度的部位。见表4。

表4 药物热最高温度

2.3.2 药物热的出现时间 323例药物热中，最早发生在给药后1 min，最晚发生在给药后4个月。2～7 d发生的例数最多，共计110例(34.06%)；其次为7～15 d，共80例(24.77%)。6例发生时间不详。见表5。

表5 药物热的发生时间

2.3.3 药物热的伴发症状和临床表现 323例药物热中，169例伴有其他临床表现，共累及8个系统，共计348例次。其中以全身受累最为广泛，共104例次(29.89%)，皮肤及其附件受累共计95例(27.3%)。详见表6。

表6 药物热伴发其他临床表现

2.3.4 处置及转归 323例药物热不良反应中，经停药或处理后体温恢复正常302例(93.50%)，体温降低21例(6.50%)。单纯停药后体温降低或恢复正常214例(66.25%)，停药后采取相应措施(物理降温、糖皮质激素、抗过敏等)91例(28.17%)，未采取任何措施体温降低或恢复正常18例(5.58%)。

2.3.5 药物热的持续时间 323例药物热不良反应中，1 d内体温恢复正常或降低206例，1～7 d 内恢复98例，7 d以后恢复12例。7例未明确具体的恢复时间。药物热持续时间最短15 min，最长17 d。详见表7。

表7 药物热的持续时间

2.3.6 再激发情况 323例药物热不良反应中，明确再激发73例，其中43例潜伏期更短，19例再激发时体温高于第1次发生时的体温。

3 讨论

3.1 抗菌药物所致药物热的发生机制及特点 药物热是临床常见的药源性不良反应之一，约占院内发热的2.5%～10.0%[3]，其中以抗菌药物致药物热最为常见[4-6]，但目前不同文献报道的发生率有所不同，有的高达30%～60%，有的低至4.6%[7]。

药物热的发病机制目前尚不明确，与抗菌药物有关的机制主要有以下几点[7]：①变态反应，被认为是最主要的机制。一般为Ⅲ型变态反应介导，小分子药物作为半抗原与抗体结合，抗原抗体复合物在补体的作用下可刺激粒细胞释放致热原，引起发热；有的药物通过Ⅳ型变态反应引起药物热，通过淋巴细胞因子刺激巨噬细胞产生致热原，使体温升高。药物变态反应所致药物热可表现为单独的药热，或伴有皮疹和关节肿痛等症状，或发热后继发皮疹、皮肤剥脱和内脏损害等。②用药过程相关反应，包括两性霉素B输液反应、热原反应、类热原反应、静脉炎和红人综合征。其中由于药物在生产、配制及使用过程中污染而发生的热原反应也是导致药物热发生率较高的因素。③药理学作用，一般指赫氏反应，涉及的抗菌药物主要是青霉素和头孢菌素。④特异质反应，发生率低，与患者遗传因素、年龄、性别、身体状态等个体因素相关，一般难以预测。

3.2 抗菌药物所致药物热的人群特点、药物种类、剂型及给药途径 本研究显示，男性多于女性，青中年发生率最高。药物以呼吸系统、血液系统、消化系统用药为主。引起药物热的抗菌药物以头孢菌素类最为常见，其次是青霉素/头孢+酶抑制剂和糖肽类，与刘博、陈五波等[4-5]的研究结果一致。有研究者认为，头孢菌素类发生药物热可能与体温调节、给药途径、药物药理机制、患者特异体质及超敏反应等相关[6]。静脉滴注是引起药物热的最主要给药方式，其原因可能为静脉给药生物利用度高，可以使药物以最快速度及最大浓度到达全身而发挥药理作用，临床使用最为广泛，故其发生药物热的可能性也最大，本次调查与胡晓琳、喻敏等[8-9]的研究结果一致。

3.3 抗菌药物所致药物热的临床表现 本调查显示，抗菌药物所致的发热以高热为主，体温最高达41.3 ℃，39 ℃以上的占比59.14%。1～7 d发生的例数最多，潜伏期最长为4个月。169例患者除发热以外，还伴有其他的临床症状，以全身性损害为主，主要表现为寒战。大多数患者通过停药或采取相应措施后在1 d内体温恢复正常或降低。

3.4 药物热的预防和治疗 对于抗菌药物所致药物热的预防，临床医师应该熟悉患者所使用药物的成分、不良反应、作用机制等，提高对药物热的认识，同时要避免滥用以及不合理用药。在用药前应详细了解患者的用药史及过敏史，并严格按照说明书要求进行皮肤过敏性试验。护士在配药及输注过程中要严格防止药品污染，正确调整静脉使用药品的滴速。此外，药师应及时掌握国内外抗菌药物相关药物热的最新信息，并积极主动提醒临床医师加以关注。治疗过程中要密切观察并及时分析病情，如患者经过抗感染治疗体温下降至正常后再次上升，或无感染加重证据时体温异常升高，应怀疑药物热，首先要停用可疑药物，若热度较高或伴有其他症状，应及时给予物理降温、大量补液、加快药物代谢、应用解热镇痛药、糖皮质激素等治疗；若热度不高或症状较轻时，可以不采取特殊处理，体温可自行恢复正常。在抗感染治疗过程中，应根据患者病情决定是否换用其他抗菌药物继续治疗。

综上所述，目前药物热诊断缺乏特异的标准，抗菌药物所导致的药物热涉及的药物种类繁多，发生机制复杂，为避免或减少药物热的发生，临床医务人员要提高对药物热的认识和重视程度，严格按照适应证、用法用量、禁忌证及注意事项等用药原则，提高合理用药水平；用药过程中密切观察，发现问题及时正确处理，保障患者用药安全。