含氯法齐明联合方案治疗耐多药肺结核患者的临床效果和安全性分析

曾安津 范天琼

湖北省荆州市胸科医院药剂科，湖北荆州 434020

耐多药肺结核（multi-drug resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB）是至少对异烟肼或利福平等药物有耐药表现的肺结核病，具有传染时间长、治疗效果差、痰细菌培养转阴率低等特点[1]。目前临床针对MDR-PTB多选择不良反应较少的二线药物进行治疗，但疗效欠佳，治疗费用较为昂贵[2]，因此寻找治疗MDR-PTB的有效药物是目前研究难题。氯法齐明是既往常用于治疗麻风病的药物，在耐多药结核病临床治疗中可产生完全的敏感性效应[3-4]。因此本研究分析含氯法齐明联合方案治疗MDR-PTB患者的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择湖北省荆州市胸科医院2016年2月至2018年6月住院或门诊治疗的120例MDR-PTB患者进行前瞻性研究，根据随机数字表法分为两组，每组各60例，对照组男37例，女23例，平均年龄（44.9±6.5）岁，平均病程（18.2±3.6）个月，2种药物耐药41例，3种或以上药物耐药19例；观察组男34例，女26例，平均年龄（46.1±8.2）岁，平均病程（18.7±3.3）个月，2种药物耐药39例，3种或以上药物耐药21例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已经本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①所有患者均符合MDR-PTB相关诊断标准[5]，痰涂片抗酸染色结果及痰结核菌培养结果均为阳性表现；②所有患者病程均＜3年，且年龄均＞18岁；③至少对异烟肼、利福平等药物耐药；④所有患者均签署同意书表示自愿参加研究。排除标准：①伴随有自身免疫系统疾病者；②伴随有慢性阻塞性肺疾病、重症肺炎、支气管哮喘等其他肺部疾病者；③伴随有重要脏器功能严重障碍者；④对本研究应用药物有严重过敏反应或使用禁忌证者；⑤妊娠期、哺乳期妇女。

1.3 治疗方法

对照组入院后予以五种抗结核药物联合方案治疗，盐酸左氧氟沙星（湖南迪诺制药有限公司，国药准字：H20057425，批号：10389471，规格：0.1 g/片）口服，0.2 g/次，每日2次；对氨基水杨酸异烟肼（重庆华邦制药有限公司，国药准字：H50022019，批号：12049352，规格：0.1 g/片）口服，0.3 g/次，每日3次；吡嗪酰胺（华北制药河北华诺有限公司，国药准字：H13020807，批号：201702504，规格：0.25 g/片）口服，0.5 g/次，每日3次；乙胺丁醇（四川省长征药业股份有限公司，国药准字：H51020720，批号：201703112，规格：0.25 g/片）口服，0.75 g/ 次，每日1次。上述药物均连续治疗2年。阿米卡星（江苏吴中医药集团有限公司，国药准字：H32021408，批号：201703171，规格：2 ml∶0.2 g）静脉注射治疗，0.4 g/次，每日1次，连续治疗6个月。观察组在对照组基础上加用氯法齐明（立业制药股份有限公司，国药准字：H32023606，批号：19381232，规格：50 mg/片）口服，100 mg/次，每日1次，连续治疗2年。

1.4 观察指标及评价标准

比较两组患者疗效及治疗第6、12、18、24个月不同时间点痰菌阴转、病灶吸收等情况。痰菌阴转：连续3个月痰液图片抗酸杆菌染色阴转，且未出现复阳情况；病灶吸收[6]：显吸：病灶吸收率1/2原病灶；吸收：病灶吸收率＜1/2原病灶；未变：病灶未出现明显吸收表现；恶化：病灶体积逐渐扩大及出现播散现象。有效率=（显吸例数+吸收例数）/总例数×100%。同时观察两组患者治疗期间并发症发生情况。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件对数据资料予以分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同时间点痰菌阴转率比较

观察组患者治疗第6、12、18、24个月不同时间点涂阳阴转率、培阳阴转率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者不同时间点痰菌阴转率比较[n（%）]

2.2 两组患者不同时间点病灶吸收有效率比较

观察组患者治疗第6、12、18、24个月不同时间点病灶吸收有效率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者不同时间点病灶吸收有效率比较[n（%）]

2.3 两组患者治疗期间并发症发生率比较

两组患者治疗期间并发症总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者治疗期间并发症发生率比较[n（%）]

3 讨论

近些年随着耐药结核菌株的不断增多，MDRPTB对异烟肼、利福平等常规药物均产生耐药现象。目前临床多采用五种抗结核药物联合方案以提高疗效[7]，其中盐酸左氧氟沙星的抗菌活性作用较强，常用于MDR-PTB临床治疗[8]；对氨基水杨酸异烟肼是异烟肼（INH）和对氨基水杨酸（PAS）的合成物，INH可有效抑制结核分枝菌酸的合成过程，使得细胞壁出现破裂，PAS可明显阻滞INH在机体内的乙酰化过程[9]；吡嗪酰胺杀灭结核杆菌的效果较为显著，对其他致病菌无活性作用，主要渗透至含结核杆菌的巨噬细胞内而起到抗菌的药理作用[10]；乙胺丁醇仅抑制和杀灭处于生长繁殖期的分结核杆菌，其主要通过渗入结核杆菌内对RNA合成过程予以干扰而发挥作用；阿米卡星是一种广谱抗菌药，不但对结核杆菌有较强的杀灭作用，而且对非结核杆菌也有较好的抗菌作用[11]。上述药物联合应用虽然可获得一定的作用，但长期应用易出现耐药现象，故寻找更为合理有效的药物方案极为关键。

研究发现[12]，氯法齐明与利福平、异烟肼等抗结核药物具有类似的化疗活性作用，而且不会对其他抗结核药物产生拮抗效应。氯法齐明主要通过抑制DNA依赖的RNA聚合酶表达水平，同时有效阻滞RNA诱导细菌蛋白质的生成过程，最终起到杀灭结核杆菌的药理作用[13]。此外，氯法齐明对结核杆菌的能量代谢及核酸代谢均起到明显的干扰作用，近些年逐渐应用于MDR-PTB的临床治疗。临床研究证实[14-15]，氯法齐明抗多重耐药结核杆菌的效果更为明显，推荐将其与二线抗结核药联合用于MDR-PTB患者的治疗，可显著性改善治疗效果，减轻患者经济压力。本研究结果显示，观察组患者治疗后不同时间点的涂阳阴转率、培阳阴转率及病灶吸收有效率均明显高于对照组，提示加用氯法齐明可有效提高MDR-PTB患者的痰菌阴转率和病灶吸收率，与相关研究相符[10-11]。此外，研究还发现两组患者治疗期间并发症总发生率比较差异无统计学意义，分析原因在于患者口服后氯法齐明可迅速扩散至各脏器组织中，但血液循环系统中的药物浓度相对较低，故治疗期间的并发症发生率较低。

综上所述，含氯法齐明联合方案治疗MDRPTB患者可明显提高涂阳阴转率、培阳阴转率及病灶吸收有效率，疗效显著，且不会增加并发症发生率。但目前氯法齐明治疗MDR-PTB患者的药物治疗剂量及疗程尚未达成一致，还需以后临床试验确定最佳治疗剂量及疗程。