重症药疹患者体液免疫指标与炎症因子的相关性分析

陈 倩，胡熙曦

（1.宜昌市第三人民医院皮肤科，湖北 宜昌 443003；2.宜昌市第二人民医院药剂科，湖北 宜昌 443000）

1 前言

重症药疹所致的皮损广泛且伴有全身中毒症状及脏器功能受累，发病率为2%～10%[1]，主要包括4种类型[2-3]：剥脱性皮炎/红皮病型药疹（exfoliative dermatitis,ED）、重症多形红斑型药疹（Steven-Johnson syndrome,SJS）、大疱性表皮松解坏死型药疹（toxic epidermal necrolysis,TEN）以及药物超敏反应综合征（drug induced hypersensitivity syndrome,DIHS）/药疹伴嗜酸性粒细胞增多及系统症状综合征（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS）。重症药疹患者易继发细菌感染，常引起全身性炎症反应综合征（SIRS）、脓毒症、多器官功能障碍综合征（MODS）等并发症，导致病死率较高[3-4]。本研究通过回顾性分析，探讨重症药疹患者治疗前体液免疫相关指标水平及其与C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）和降钙素原（Procalcitonin,PCT）的相关性。

2 材料与方法

2.1 对象选择 2015年1月至2019年12月间45例重症药疹患者。纳入标准[2]：通过临床表现及组织病理诊断为TEN、SJS、ED及药物超敏反应综合征（DIHS）的患者。排除标准：既往有包括哮喘、湿疹、特应性皮炎在内的过敏性疾病病史；患有包括心脏、肝脏及肾脏在内的系统性疾病；入院前30d内局部或系统使用过免疫调节剂或糖皮质激素。通过上述纳入及排除标准，共收集重症药疹患者45例，年龄（18～87）岁，平均年龄（49.91±15.77）岁，其中男23例，女22例；选择同期住院治疗的固定型药疹（fixed drug eruption,FDE）患者45例，年龄（20～78）岁，平均年龄（43.16±14.83）岁，其中男22例，女23例；选择同期在本院体检的健康人群45例，年龄（18～60）岁，平均年龄（41.54±10.15）岁，其中男23例，女22例。重症药疹组、固定型药疹组及健康组间的年龄（F=3.021，P=0.052）、性别构成比（X2=0.242，P=0.988）差异无统计学意义。详见表1。

表1 各组年龄和性别构成比较（±s）

表1 各组年龄和性别构成比较（±s）

组别 重症药疹组 固定型药疹组 健康对照组 F/X2 P总病例数 45 45 45 — —平均年龄 49.91±15.77 43.16±14.8341.54±10.153.021 0.052男/女病例数 23/22 22/23 23/22 0.242 0.988

2.2 方法 所有入院患者或健康体检者来院首次空腹静脉血约4ml，采用免疫散射比浊法检测血清免疫球蛋白G、IgA、IgM、补体C3、C4、CRP含量，采用酶联荧光分析法检测血清PCT水平。并详细登记入组人群相关临床资料。

2.3 统计学处理 使用SPSS 23.0进行统计学分析，符合正态分布的数据用均值±标准差（±s）表示，采用方差分析比较组间差异，两两比较采用SNKq检验。非正态分布数据用中位数（上四分位数，下四分位数）表示，采用Kruskal-Wallis H检验，两两比较采用Bonferroni法校正；组间数据相关性分析分别采用Pearson相关分析和Spearman秩相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 体液免疫指标比较 CRP及PCT在重症药疹组中较固定型药疹组升高，IgG在重症药疹组中较固定型药疹组降低，差异均具有统计学意义（P<0.001）。IgA、IgM、C3及C4水平在重症药疹组与固定型药疹组间差异均无统计学意义（P>0.05）。详见表2。

表2 重症药疹组、固定型药疹组及健康组血清免疫指标比较（±s）

表2 重症药疹组、固定型药疹组及健康组血清免疫指标比较（±s）

注：#表示与重症药疹组比较，P<0.05；*表示与重症药疹组比较，P<0.05。

指标 重症药疹组(n=45)固定型药疹组(n=45)健康对照组(n=45)IgG(g/L) 8.78±4.08 10.37±3.36# 11.96±3.63*IgA(g/L) 2.01±1.01 2.08±0.94 2.75±0.95*IgM(g/L) 0.79±0.53 0.81±0.5 1.12±0.58*C3(g/L) 1.01±0.37 1.00±0.35 1.19±0.238*C4(g/L) 0.21±0.12 0.29±0.14 0.36±0.15*CRP(mg/L) 31.1(12.2,58.2) 3.87(3.03,10.9)# 3(0.3,4)*PCT(μg/L) 0.68(0.34,0.96) 0.27(0.16,0.41)# 0.06(0.03,0.09)*

3.2 重症药疹组患者体液免疫功能与炎症因子的相关性分析 重症药疹组患者IgG、IgA、IgM、C3、C4、CRP水平与PCT均无相关性（r=0.028,0.113,-0.185,-0.051,0.047,-0.220；P=0.852,0.446,0.209,0.732,0.752,0.133）。重症药疹组患者IgG、IgA、IgM、C4水平与CRP均无相关性（r=-0.138,0.111,-0.074,0.169；P=0.35,0.452,0.618,0.252）。C3水平与CRP呈正相关（r=0.599，P<0.001）。详见图1。

图1 重症药疹患者血清C3及CRP水平相关性分析

4 讨论

药物引起的不良反应相当复杂，大致可以分药物过量、不耐受性、特发性、副作用、继发作用及过敏反应等[4]。重症药疹患者的病情重、进展快，其中SJS和TEN患者皮肤大面积水疱、表皮剥脱、糜烂以及黏膜损伤常继发感染、多脏器功能衰竭等并发症而危及生命。正常情况下，机体补体的激活受到严格的调控，不会发生过强的自发性补体激活反应，以有效维持机体免疫系统的自稳状态；补体在活化过程中可产生具有炎症介质作用的活性片段C3a及C5a，不仅具有强大的趋化作用，还可使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放活性介质，介导局部炎症反应[5]。本组数据表明重症药疹患者补体C3、C4较健康组均显著降低，可能是在药疹发病过程中激活补体系统，而各种因素导致的补体缺乏致使免疫复合物清除障碍，进而进一步加重炎症反应。补体经典途径的激活需要免疫球蛋白的参与，组织病理发现TEN患者病灶周围表皮下有炎症细胞浸润，通过免疫荧光法检查显示在真皮表皮结合处存在大量线性的IgA及补体C3的沉积[6]。本组数据表明，与健康对照组相比，药疹患者血清中免疫球蛋白及补体C3均显著降低，且重症药疹IgG水平显著低于固定型药疹。重症药疹患者血清中IgG水平与药疹严重程度的相关性有待于进一步研究。CRP和PCT是临床常用的评价机体感染的非特异性指标，CRP是补体激活通路中补体调节蛋白家族的重要组成部分，CRP的上升以及相应的持续时间同病情发展的严重程度密切相关，且不受糖皮质激素等治疗的影响[7]。PCT是一种正常情况下主要由甲状腺C细胞分泌的116个氨基酸组成的无激素活性多肽，是系统性细菌感染的诊断指标之一，在某些自身免疫性疾病中也可出现非特异性升高[8]。本组数据证实，重症药疹患者血清CRP和PCT水平均显著升高，PCT水平与C3、C4无显著相关性，而CRP与C3水平密切相关。可能是由于重症药疹患者体内由于炎症刺激，导致相应组织增加合成CRP及PCT，而潜在的系统感染也可能是较固定型药疹或健康人群血清CRP及PCT显著升高的因素，但其具体机制有待于进一步的研究。通过本组数据，可将PCT、CRP及C3联合作为判断药疹炎症严重程度的重要参数，辅助监测重症药疹患者的治疗及预后，但或还需临床大样本进一步证实其敏感性和特异性。

综上，重症药疹死亡率较高且临床表现多样，其中涉及不同的发病机制，早期识别危险信号及分子标志有助于早期诊断和应对治疗。以补体过度活化及炎症因子高水平表达为表现的体液免疫功能改变对临床治疗此类疾病提供了新的思路，我们期待补体因子作为治疗干预的潜在新靶标将来应用于重症药疹的临床治疗。