益气养阴方治疗急性髓系白血病的疗效

张羽 朱光荣 张如升

摘要 目的：探究益氣养阴方治疗急性髓系白血病（AML）的疗效及对患者血象、骨髓象的影响。方法：选取2014年5月至2017年12月江苏省中医院收治的AML患者77例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组（n=38）与观察组（n=39）。对照组行常规化疗，观察组在对照组的基础上给予益气养阴方治疗。检测2组治疗前后细胞免疫状态和血清VEGF、TGF-β1水平及血象、骨髓象指标，并统计临床总缓解率（ORR）及不良反应发生率。结果：治疗2个疗程后对照组全血CD3+、NK比例较治疗前降低，观察组较治疗前及对照组升高，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组全血CD4+比例及CD4+/CD8+较治疗前及对照组升高，差异有统计学意义（P<0.05），CD8+比例较治疗前及对照组降低，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后2组全血白细胞计数（WBC）及骨髓原幼细胞比例逐渐降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后对照组全血血小板计数（PLT）、血红蛋白（Hb）水平逐渐降低，观察组先降低后升高，且观察组高于对照组（P<0.01）;治疗后2组血清血管内皮生长因子（VEGF）较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），TGF-β1较治疗前升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组临床ORR高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;2组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论：益气养阴方可提高AML患者细胞免疫功能，改善造血功能，抑制AML细胞增殖，且临床ORR优于单纯化疗。

关键词 急性髓系白血病;化疗;益气养阴方;疗效;血象;骨髓象;细胞免疫;不良反应

Abstract Objective：To explore the effects of Yiqi Yangyin Formula in the treatment of acute myeloid leukemia （AML） and the influence on patients′ hemogram and myelogram.Methods：A total of 77 AML patients were selected as the research objects and were divided randomly into a control group （n=38） and an observation group （n=39）.The control group received conventional chemotherapy，and the observation group treated with Yiqi Yangyin Formula.The cellular immune status and serum VEGF，TGF-β1 levels，blood and bone marrow indicators were detected before and after treatment in the 2 groups，and the total clinical remission rate （ORR） and the incidence of adverse reactions were detected.Results：The proportion of whole blood CD3+，NK in control group decreased 2 courses after treatment than those before treatment，while those in observation group were higher than those before treatment and control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.The proportion of whole blood CD4+ and CD4+/CD8+ in observation group increased than those before treatment and control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; the ratio of CD8+ was lower than before treatment and the control group，and the difference was statistically significant （P<0.05）; after treatment，the level of complete blood white blood cell （WBC） and the proportion of bone marrow blasts in the 2 groups gradually decreased，and the observation group was lower than the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.After treatment，the complete blood platelet count （PLT） and hemoglobin （Hb） levels of the control group gradually decreased，and the observation group first decreased and then increased.And the observation group was higher than the control group，the difference was statistically significant （P<0.01）; the serum vascular endothelial growth factor （VEGF） of the 2 groups after treatment was lower than that before treatment，and the observation group was lower than the control group，the difference was statistically significant （P<0.05），TGF-β1 was higher than before treatment，and the observation group was higher than the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; after treatment，the clinical ORR of the observation group was higher than the control group，and the difference was statistically significant （P<0.05）; there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）.Conclusion：Yiqi Yangyin Formula could enhance the cellular immune function of AML patients，improve the hematopoietic function，inhibit the proliferation of AML cells，and the ORR is better than that of chemotherapy alone.

Keywords Acute myeloid leukemia; Chemotherapy; Yiqi Yangyin Therapy; Curative effect; Hemogram; Myelogram; Cellular immune function; Adverse reactions

中图分类号：R289.5;R733文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.14.018

急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是一种造血系统的恶性疾病，白血病细胞会浸润全身各个脏器组织，患者会出现骨髓异常和正常血细胞受损，临床表現为骨痛、淋巴结增大、贫血及器官浸润等，其发病率及病死率较高[1-2]。目前治疗AML以化疗为主，其可控制患者病情进展，但化疗药物会导致患者出现恶心、食欲减退、免疫抑制等不良反应[3]。中医认为久病致虚、内伤七情、邪气过盛、劳倦所伤、脏腑失调而累及骨髓，导致AML发生，故以“补其不足”“损其有余”为治疗总则，即以扶正祛邪、攻补兼施为主，佐以清热解毒。益气养阴方具有清热解毒、凉血活血、益气养阴等功效，可提高机体免疫力和调控白血病骨髓细胞基因甲基化等[4-5]。因此本研究旨在探究益气养阴方治疗AML化疗患者对血象、骨髓象的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年5月至2017年12月江苏省中医院收治的AML患者77例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组（n=38）与观察组（n=39）。对照组中男24例，女14例;年龄30～65岁，平均年龄（53.47±5.83）岁;FAB分型：M1 14例，M2 10例，M3 6例，M4 6例，M5 2例。观察组中男23例，女16例;年龄33～64岁，平均年龄（54.16±5.92）岁;FAB分型：M1 11例，M2 13例，M3 9例，M4 5例，M5 1例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。试验设计经江苏省中医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：20190820）。

1.2 诊断标准 西医符合《血液病诊断及疗效标准》中的相关诊断标准[6];中医诊断符合2001年中华中医药学会内科学会血液病专业委员会第四次学术会议提出的《白血病中医证型诊断标准（试行）》中的气阴两虚型中医辨证分型标准[7]。

1.3 纳入标准 1）符合1.2中西医诊断标准，且经临床、血象、骨髓象检测确诊;2）年龄30～65岁;3）伴有骨髓内不同程度、不同部位浸润表现;4）无全身免疫性疾病;5）近1个月内未服用其他细胞毒性药物;6）对本研究知情同意。

1.4 排除标准 1）伴有骨髓异常综合征;2）合并其他恶性肿瘤、免疫功能障碍;3）精神异常或对本研究药物过敏;4）妊娠或哺乳期妇女;5）依从性差，无法配合治疗等;6）合并其他严重疾病，如传染病、心脑血管疾病、严重肝肾疾病等。

1.5 脱落与剔除标准 1）研究期间发生严重不良反应或并发症，不宜继续接受治疗;2）治疗过程中出现恶性肿瘤或有其他严重感染疾病;3）由于各种原因失访;4）服用其他干扰试验结果药物或中途自动终止治疗等。

1.6 治疗方法 对照组进行常规化疗：第1～5天静脉滴注柔红霉素50 mg/m2，第1～7天静脉滴注阿糖胞苷100 mg/m2，每天静滴时间>1 h，21 d为1个疗程，共化疗2个疗程。观察组在对照组的治疗的基础上于化疗第1天起给予益气养阴方，药方：太子参、黄芪、生地黄、白花蛇舌草各30 g，半枝莲、麦冬、白术、茯苓各15 g，牡丹皮、黄精各10 g，女贞子20 g，甘草6 g，每日1剂，加水煎至400 mL，早晚2次温服，21 d为1个疗程，2组均持续治疗2个疗程。

1.7 观察指标 1）治疗前及治疗1、2个疗程后，采集2组空腹静脉血4 mL，采用流式细胞仪检测2组患者治疗前、治疗2个疗程后CD3+、CD4+、CD8+比例及NK细胞、CD4+/CD8+。2）采用全自动快速血球分析仪检测2组患者血象：白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、血红蛋白（Hb）水平，取2组患者胸骨或股骨骨髓涂片，并进行瑞氏染色，油镜下观察细胞形态，分类计数核细胞，计算骨髓原幼细胞比例。3）血液采集后，采用酶联免疫吸附试验法测定2组治疗前及治疗2个疗程后血清血管内皮生长因子（VEGF）及转化生长因子-β1（TGF-β1）的水平。4）统计并比较2组临床总缓解率（ORR）。

1.8 疗效判定标准 按WHO制定的AML疗效评价标准进行疗效评估[8]：患者各临床症状基本消失，血象WBC<10×109/L，Hb≥100 g/L，PLT为100～400×109/L，骨髓象正常为完全缓解（CR）;各临床症状明显改善，血象及骨髓象至少有1项未达到CR标准者为部分缓解（PR）;各临床症状、血象、骨髓象均未得到改善或加重为未缓解（NR），ORR=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.9 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件处理数据，计数资料以百分率表示，行χ2检验;计量资料以均数±标准差（±s）表示，行t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后细胞免疫学比较 治疗2个疗程后对照组全血CD3+、NK细胞降低，观察组高于治疗前及对照组（P<0.01）;观察组全血CD4+、CD4+/CD8+高于治疗前、对照组，差异有统计学意义（P<0.05），CD8+低于治疗前、对照组（P<0.01）。见表1。

2.2 2组患者治疗前后血象、骨髓象情况比较 治疗前后2组全血WBC水平及骨髓原幼细胞比例逐渐降低，观察组低于对照组（P<0.01）;治疗后对照组全血PLT、Hb水平逐渐降低，观察组先降低后升高，观察组高于对照组（P<0.01）。见表2。

2.3 2组患者治疗前后血清TGF-β1、VEGF变化情况 治疗2个疗程后2组血清VEGF较治疗前降低，且观察组低于对照组（P<0.05），TGF-β1较治疗前升高，且观察组更高（P<0.01）。见表3。

2.4 2组患者临床疗效比较 治疗后观察组临床ORR高达84.62%，高于对照组的63.16%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 2组患者不良反应发生率比较 与对照组比较，观察组患者治疗期间不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

AML是急性白血病中较为常见的类型，是由多能干细胞或祖细胞突变而引起的，可浸润骨髓、淋巴结等脏器，导致多组织、多脏器损伤，患者平均生存期为3个月，如不及时治疗，部分患者诊断数天后就会死亡[9-10]。目前化疗是治疗AML患者的关键，但其在杀伤恶性血细胞的同时，会损伤机体正常细胞，使机体免疫应答能力下降，同时患者会出现耐药性，严重影响化疗效果[11]。因此急需寻求一种有效增强机体免疫功能、减少化疗不良反应的方案。

中医中无“白血病”相关病名，一般归属于“虚劳”“热劳”“血证”“痰核”等范畴，多由饮食不节、禀赋薄弱、劳倦所伤、邪毒入侵等所致[12]。《玉机微义》曰：“阴气一伤，诸变立至，妄行于上，则吐衄;衰涸于中，则虚劳;妄返于下，则便红;移热膀胱，则溺血。”认为该病为阴气不足所致;《寿世保元》云：“积者，生于五脏之阴也，其发有根，其痛有常处，脉必结伏……脏腑虚弱，四气七情失常，所以为积聚也，久则为癥瘕成块。”认为情志失调、阳化为热、脏腑虚弱致寒热邪毒留于静脉而发病[13-14]。中医治疗以扶正为主，治以补血养血、益气养阴，佐以清热解毒祛邪。本研究所用方剂体现了中医扶正祛邪、攻补兼施的用法，太子参补益脾肺，益气生津;黄芪补气升阳，益卫固表;牡丹皮、生地黄清热养阴，活血凉血;蛇舌草、半枝莲清热解毒，消肿利湿;麦冬滋阴润肺，生津止渴;白术益气生血，补脾燥湿;茯苓健脾安神，利水渗湿;黄精滋阴益气，润肺除湿;女贞子滋补肝肾;甘草调和诸药，全方共奏益气养阴、清热解毒等功效。现代药理研究表明，黄芪能够增强T细胞、树突状细胞等的吞噬功能，提高机体免疫力，促进肿瘤细胞凋亡[15];茯苓、牡丹皮、白術、甘草等能提高机体免疫力，促进T细胞增殖，增强巨噬细胞吞噬功能及自然杀伤细胞对AML细胞的杀伤能力，抑制肿瘤细胞增殖，促进骨髓造血祖细胞增殖、分化。本研究中观察组全血CD3+、CD4+、NK细胞比例、CD4+/CD8+较治疗前及对照组升高;CD8+比例较治疗前及对照组降低;治疗后观察组临床总缓解率高于对照组。与梁秋[16]研究所得出的益气养阴清热法通过改善机体免疫力提高化疗疗效的结果相吻合。提示益气养阴方可提高AML患者细胞免疫功能，AML患者表现为WBC异常升高，PLT、Hb等指标降低，现代药理研究表明[17]，生地黄可促进造血因子分泌，促进骨髓造血祖细胞增殖、分化，增强T细胞对肿瘤的杀伤能力;蛇舌草可改善免疫功能，保护造血系统，抑制肿瘤细胞增殖。本研究结果显示，治疗前后2组全血WBC水平及骨髓原幼细胞比例逐渐降低，且治疗1、2疗程后观察组低于对照组;治疗前后对照组全血PLT、Hb水平逐渐降低，观察组先降低后升高，且治疗后观察组高于对照组，提示益气养阴方可改善AML患者的造血功能。

AML患者TGF-β1及其受体表达均较低，可能是其信号传递减弱或中断，导致白血病细胞对TGF-β1不能产生正常应答反应，白血病细胞大量增殖，促进AML病情进展[18]。有研究称，TGF-β1和VEGF的表达负相关[19]，ABL患者血清VEGF水平异常增高，刺激血管新生，促进了白血病的发生与发展;此外，化疗后产生的骨髓抑制、贫血等也会诱导机体组织细胞分泌VEGF，使血清VEGF水平升高。中医认为，AML化疗祛邪亦伤正，有“气阴两虚”“邪去正衰”等特点，治疗以益气养阴为主。现代药理研究表明，黄芪可改善贫血现象，对抗肿瘤有减毒增效的作用;茯苓可提高细胞免疫功能，加快造血功能的恢复，减轻和预防化疗的不良反应;白术、麦冬可保护骨髓，升高白细胞，促进白血病细胞凋亡[20-21];蛇舌草对多种癌细胞有抑制作用;半枝莲对AML有轻度抑制作用。本研究结果显示，治疗2个疗程后2组血清VEGF较治疗前降低，且观察组低于对照组，TGF-β1较治疗前升高，且观察组高于对照组。与周锋[22]研究所得出的益气养阴方可通过下调骨髓VEGF和上调TGF-β1治疗急性髓系白血病患者的结果相似。提示益气养阴方可抑制AML细胞增殖，提高临床总缓解率。

综上所述，益气养阴方可提高AML患者的免疫功能，改善造血功能，抑制AML细胞增殖，提高临床总缓解率，疗效优于单独化疗，值得临床推广应用。

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（2021-05-14收稿 责任编辑：张雄杰）