HNRNPU基因杂合突变致神经发育综合征一例并文献复习

苏丽娜，胡玉蕾，汤春辉，郑静，马小雪

云南省第一人民医院昆明理工大学附属医院儿科，云南昆明650032

异质核糖核蛋白U(heterogeneousnuclearribonucle oprotein U，hnRNP U)又被称为支架附着因子A(scaffold attachment factor A，SAF-A)，属于异质核糖核蛋白亚家族，在胎儿大脑、成人心脏、肾脏、肝脏、大脑和小脑中表达[1]，在哺乳动物的发育中起着至关重要的作用。HNRNPU基因编码异质核蛋白U，该基因定位于染色体1q44区域内，该区域的DNA改变可引起常染色体1q43-q44缺失综合征[2-3]，出现发育迟缓、智力障碍、小头畸形、癫痫发作、畸形面部特征、胼胝体发育不良、以及心脏、肾脏发育畸形等临床表现。我院现收治一例，报道如下：

1 病例简介

患儿男性，2014年7月10日出生，5岁，因“反复抽搐4年余，再发伴发热2 d”于2020年1月11日22时15分入院。患儿系G1P2，双胎(龙凤胎)之弟弟，试管婴儿，足月剖宫产出生，出生体质量2.45 kg，血型A型。5个月抬头，11个月会坐，13个月会爬，10个月出牙，5岁会走路及叫妈妈。患儿平素常感冒，父亲30岁，母亲33岁，其龙凤胎姐姐生长发育正常，无抽搐史。患儿7个月龄时出现首次抽搐，表现为大叫后全身瘫软，意识丧失，口唇发绀，持续1 min缓解，抽搐结束后测体温39℃。之后患儿每个月发热3～4次，每个热程中约抽搐两次，抽搐时体温38℃～39℃，曾行脑脊液检查及颅脑MRI未见异常，诊断“复杂性热性惊厥，热相关癫痫待排”。因抽搐频繁，且发育落后，考虑癫痫性脑病，11个月龄时加用丙戊酸钠，仍反复抽搐，约4岁后患儿抽搐形式改变为强直阵挛发作，持续时间约10+s至1 min，发作后测体温均为38℃～39℃。2018年5月，患儿曾自行停用丙戊酸钠，之后抽搐次数明显增多，且抽搐时体温小于38℃，再次恢复丙戊酸钠，仍抽搐。2019年12月24日加用托吡酯片及拉莫三嗪片，仍反复抽搐，并逐渐进展为无热抽搐，形式同前。入院查体：体温(T)38℃，呼吸(R)54次/min，脉搏(P)180次/min，体质量23 kg，镇静状态，对疼痛刺激有反应，口唇发绀，呼吸促，喉中痰响明显，双瞳孔等大等圆，直径约2 mm，对光反射存在，前额稍凸出，双眼内斜视，咽充血，双侧扁桃体无肿大，颈无抵抗，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音，心率180次/min，律齐，心音有力，未闻及杂音，腹部查体无特殊，四肢肌张力低下，巴氏征(-)，克氏征(-)，布氏征(-)。

脑电图检查结果提示异常脑电图，睡眠期左前额、两枕区不典型尖/棘波。颅脑MRI未见异常。入院后予抗感染等治疗，继续口服三联抗癫痫药物治疗，患儿体温逐渐下降，但住院期间仍反复抽搐。

考虑患儿抽搐一直控制不佳，且伴有明显发育落后，征得家属同意并签署知情同意书后，采集患儿及其父母各2 mL外周血，提取DNA进行质检，质检合格后行全基因外显子测序及Sanger测序(由北京迈基诺医学检验所提供技术支持)。结果显示患儿存在HNRNPU基因突变(图1、图2)，突变类型为移码突变，突变位点为c.731_755del(exon2，NM_031844)，导致氨基酸改变(p.R244Ifs*87)，为自发变异，受检人之父母该位点均无变异，该突变位点既往未报道。因患儿双胎姐姐无临床表现，且父母该位点无变异，未行姐姐基因检测。

图1 患儿基因测序结果

图2 父母基因测序结果

2 讨论

癫痫性脑病(epileptic encephalopathies)是一种由癫痫性放电导致的进行性精神运动功能障碍的严重大脑疾患，随着基因检测技术的不断进步，对致病基因的研究越来越深入，已有报道SLC25A22、ARX、CDKL5、SCN2A、STXBP1、SCN1A、PLCB1、KCNT1、KCNQ2等多种基因突变可导致癫痫性脑病[4]。HNRNPU基因突可致智力障碍、抽搐等症状也逐渐被认识，该基因缺失可致HNRNPU相关神经发育综合征[5]，国内鲜有报道，国外报道病例数也不多[6-9]。

核异质核蛋白U是核异质核糖核蛋白家族中的最大的一员，约120 kDa，是一种丰富的核质磷蛋白，对细胞内活动有广泛作用，在维持基因3D结构中起着重要的作用，包括与RNA聚合酶Ⅱ形成剪切复合体调节核内mRNA的转录，调节pre.mRNA的加工以及对细胞内mRNA翻译过程起作用等[10-11]。Hnrnpu基因在人类中定位于一号染色体长臂44位点，由14个外显子组成。在1q43-q44区域内含有包括AKT3、ZBTB18和HNRNPU基因，上述基因突变可引起常染色体1q43-q44缺失综合征[1]，表现为发育迟缓、癫痫、智力障碍、头小畸形、颅面畸形、四肢异常等[12]。

孙敏等[13]通过建立HNRNPU基因全身性敲除小鼠模型，发现HNRNPU全身性敲除纯合子小鼠死于胚胎期7.5 d前，而其杂合子小鼠也有部分在胚胎期死亡，出生的杂合子小鼠表现为生长发育迟缓、部分组织的重量减轻、骨密度降低以及肌肉含量减少，糖代谢能力下降，进一步证实了HNRNPU在小鼠的生长发育和代谢调节中发挥重要作用。

HINOKUMA等[14]对1 255例癫痫患者进行了基因拷贝数变异分析，报道了HNRNPU基因拷贝数变异。STAMOULI等[15]报道了神经发育异常患者中HNRNPU存在变异。BORLOTF等[16]对64例有癫痫和智力障碍的成人进行基因检测，也检测到HNRNPU基因变异。COPPOLA等[17]对29例Doose综合征患儿的基因检测中也发现该基因突变。越来越多的报道证实了该基因在癫痫及神经发育异常患者中存在变异，提示HNRNPU基因突变与神经系统疾病关系密切[18-19]。

2017 年LEDUC等[20]报道了4例经全外显子测序检测到HNRNPU基因突变的患者，男、女童各两例，就诊年龄：一例男童为1.8岁，其余3例患儿均为7岁，首次发病年龄在7个月至2岁之间，突变位点分别为：c.651_660del(p.Gly218Alafs*118)、c.1089G＞A(p.Trp363*)、c.1714C＞T(p.Arg572*)以及c.2270_2271del(p.Pro757Argfs*7)，并复习了既往报道的28例基因突变患儿的突变位点及所致氨基酸改变。2018年SHIMADA等[21]报道了一例伴有Rett综合征样特征的HNRNPU基因突变的5岁男童，首发年龄为9个月龄，表现为乙型流感后发热抽搐，严重发育迟缓，伴有Rett综合征样特征，表现为明显的自闭症行为，刻板的手部动作、发作性高通气和呼吸暂停，继而出现跌倒，并且还出现急性脑病发作，随后出现偏瘫和顽固性癫痫。脑电图提示双侧中央顶叶θ波，在睡眠中出现间歇性尖波或多棘波。此例患儿基因突变类型为移码突变：c.76del(p.Ser26LeufsTer35)。文中还总结了既往26例及此例HNRNPU基因突变患儿的临床特征，其中男女比例为12：15，所有患儿都存在发育落后，89%的患儿出现抽搐，全部患儿抽搐首发年龄小于5岁，抽搐患儿中64%为发热抽搐，96%的患儿出现语言障碍，40%的患儿存在手部异常刻板动作，65%的患儿存在头颅影像学异常。

目前HNRNPU基因突变病例最大宗的报道为DURKIN等[22]在2020年新报道的21例HNRNPU基因突变患者，21例患儿临床特点分析如下：(1)男、女比例为8：13；(2)出生史：早产4例，过期产1例，其余为足月产；母孕期甲减1例，子痫前期1例，辅助生殖1例；低出生体质量1例，其余体质量正常；(3)所有患儿均出现程度不一的发育落后及抽搐，抽搐类型包括全面强直阵挛、不典型失神、失神、失张力、肌阵挛、局灶发作伴泛化等多种形式，首发抽搐年龄高峰在6至16个月，最大者为7岁，其中4例(19%)抽搐初期表现为发热抽搐；(4)其他临床表现包括：诊孤独症谱系障碍、Rett综合征样动作、行为异常(包括感官问题、自我伤害、攻击行为、不能识别危险等)、肌张力低下、先天性心脏异常、身材矮小、拇指宽大、手(足)指纤细、颅面部畸形(包括小头畸形、牙齿间隔宽、腭裂高、唇腭裂、眼球震颤和斜视、内眦赘皮、高拱形眉毛等)等临床表现；(5)21例患儿均无明确家族史，仅母亲孕期出现2～3次早期流产史患儿2例；(6)影像学改变：仅28%的患儿头颅MRI提示异常，分别表现为脑室周围白质异常信号、单侧海马囊肿、轻度脑萎缩、侧脑室增大、髓鞘发育不完全、胼胝体细长、胼胝体内异常信号等。

本文的病例特点：试管婴儿，双胎(龙凤胎)之弟弟，足月剖宫产出生，存在明显发育落后，四肢肌张力低下，前额稍凸出，双眼内斜视，7个月龄时出现首次抽搐，病程初期为发热抽搐，逐渐进展为无热抽搐，抽搐形式表现为失张力发作逐渐转变为强直阵挛发作，头颅MRI无异常，全基因外显子检测发现HNRNPU基因杂合突变，突变位点为c.731_755del，符合HNRNPU相关性神经发育综合征，该基因突变位点既往尚未被报道。随着越来越多癫痫基因的检出，很多国家已经将癫痫遗传学检测及咨询纳入临床实践中[23]。提高对HNRNPU相关神经发育综合征临床表现的认识，可以对部分发育落后伴癫痫、面部畸形、Rett综合征样动作的患儿提高确诊率，今后的研究或可聚焦于该综合征对各种抗癫痫药物的反应及不良反应，以期对治疗该综合征提供用药依据。