解毒疏肝组方治疗肝胆湿热型原发性肝癌介入术后综合征的临床研究*

曹玉鹃 杨元磊 孙 韬 艾春健 王 爽 张 楠

沧州市传染病医院肝病科 (河北 沧州，061000)

我国是肝癌大国，每年新发肝癌病例和死亡病例约占全球50%以上。原发性肝癌(PHC)是我国第2位肿瘤致死病因及第4位常见恶性肿瘤，严重威胁我国人民生命和健康[1]。经动脉化疗栓塞术(TACE)被公认为是PHC非手术治疗的最常用方法之一，适用于中国肝癌的分期方案(CNLC)Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌病人，但患者术后不可避免地会出现栓塞后综合征，主要表现为肝区疼痛、发热、恶心和呕吐等，一定程度上降低了TACE治疗效果，对患者生活质量造成不利影响[2]。本研究以2018年1月～2019年12月行TACE治疗的肝胆湿热型PHC患者为研究对象，观察自拟解毒疏肝组方治疗肝胆湿热型PHC介入术后综合征的临床疗效，旨在探寻中医药治疗介入术后综合征的有效方案。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 PHC西医诊断标准参照《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》标准执行[3]。PHC肝胆湿热证的中医辨证标准参照文献[4]标准执行。主症：头重身困，心烦易怒，口干而苦，胁肋胀痛灼热，胁下痞块，小便短少黄赤，身目黄染，发热口渴，胸脘痞闷，腹部胀满，纳呆呕恶，大便秘结或不爽。舌脉：舌苔黄腻、舌质红，脉弦滑或弦数。

1.2 纳入标准 ①满足肝胆湿热型PHC诊断标准的患者，肝癌分期(CNLC)为Ⅱb～Ⅲb期，行TACE治疗；②自愿签订知情同意书者；③患者美国东部肿瘤协作组体力状况(ECOG PS)评分为0～2分；③患者年龄18～75岁；④卡氏功能状态量表(KPS)评分≥60分者；⑤患者入组前3个月内无相关抗肿瘤、保肝治疗史；⑥肝功能Child-Pugh分级为A、B级者；⑦满足TACE适应证者[3]。

1.3 排除标准 ①对本研究涉及药物过敏者；②伴TACE禁忌证者[3]；③存在心理、认知、精神障碍者；④处于妊娠、哺乳期的女性；⑤合并其他恶性肿瘤者；⑥预计生存期<3个月者；⑦合并血液系统、免疫系统疾病者；⑧正在参加其他临床试验者；⑨患有严重内分泌、呼吸、循环系统疾病者；⑩处于肝硬化失代偿期者。

1.4 一般资料 本研究经我院医学伦理委员会批准。选取2018年1月～2019年12月我院行TACE治疗的120例肝胆湿热型PHC患者，采用简单随机数字表法将其分为观察组(n=60)与对照组(n=60)。其中观察组男45例，女15例；年龄38～73岁，平均年龄(57.4±9.3)岁；肝癌分期(CNLC)：Ⅱb期31例，Ⅲa期20例，Ⅲb期9例；肿瘤直径总和2.3～14.2 cm，平均总和(5.5±1.9)cm。对照组男42例，女18例；年龄40～75岁，平均年龄(55.3±10.1)岁；肝癌分期(CNLC)：Ⅱb期29例，Ⅲa期23例，Ⅲb期8例；肿瘤直径总和2.1～14.8 cm，平均总和(5.9±2.1)cm。两组一般资料相比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.5 治疗方法 所有患者均行相同的TACE治疗，具体如下：①采用血管造影机(德国西门子，型号AXIOM Artis U)，利用Seldinger方法，将5F RH/Cobra导管置于腹腔干或肝总动脉行数字减影血管造影(DSA)，以进一步明确患者病灶情况，包括部位、大小、数目及供血动脉；②在确定导管位置合适后，应用微导管技术,精准经肿瘤供血动脉灌注洛铂注射液(海口长安国际制药，规格粉剂10 mg)10～50 mg，再予以栓塞，栓塞剂为超液态碘油(GUERBET/法国)5～20 ml+注射用盐酸吡柔比星(深圳万乐药业,规格10 mg/支)10～60 mg+明胶海绵颗粒栓塞剂,将三者混匀后经导管注入，边栓塞边造影，直至肿瘤栓塞理想。

对照组患者于TACE术后给予西医常规对症治疗，具体包括补液、加强营养支持、必要时镇痛、物理降温(必要时使用解热药物协助退热)、常规抗生素抗感染、止吐、保护胃黏膜、升高白细胞和保肝治疗。在对照组基础上，观察组患者内服自拟解毒疏肝组方治疗。组方：白花蛇舌草、滑石各18 g，姜竹茹、陈皮、黄芩、枳壳、青蒿后下、柴胡各12 g，元胡、栀子、香附、姜半夏各9 g，甘草3 g。疼痛甚者，加川楝子、郁金、夏天无各10 g；恶心呕吐甚者，加柿蒂、代赭石各10 g，吴茱萸8 g；黄疸甚者，加茵陈15 g，栀子10 g；发热甚者，加石膏15 g；腹胀甚者，加青皮、大腹皮各10 g。煎服法：水煎取汁300 ml/剂，分早晚2次餐后温服，每日1剂。连续治疗4周后评估两组疗效。本研究所需中药材均采购自河北安国市中药基地。

1.6 观察指标 ①统计两组患者各项症状(包括肝区疼痛、恶心呕吐、黄疸、发热和腹胀)的持续时间。②血清学指标检测 每位受检者在介入术前及介入术后3 d、4周时均采集其晨起空腹肘静脉血5 ml，不抗凝，室温静置并充分凝血后，500 g离心5 min，收集血清，保存于-80℃冰箱中备用。选用生化分析仪(美国雅培，型号C8000)测定血清肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和总胆红素(TBil)]水平。使用化学发光免疫分析仪(德国西门子，型号ADVIA Centaur CP)及化学发光法(上海百蕊生物)检测血清甲胎蛋白(AFP)浓度，操作按说明书。③KPS评分变化分级标准[4]。介入术后第4周时KPS评分较介入术前增加≥10分者为“提高改善”。评分增加或减少<10分者为“稳定”。评分减少≥10分者为“降低”。④中医证候积分标准[4]。将PHC肝胆湿热证的各项症状(包括头重身困、心烦易怒、口干而苦、身目黄染、发热口渴、胸脘痞闷等)根据其表现为无、轻、中、重的严重程度，依次计0、2、4、6分，PHC肝胆湿热证的中医证候积分为各项症状得分之和，证候积分越高表明病人临床症状越重。⑤肝癌患者生存质量问卷(QOL-LC)[5]。该量表共有23个条目，前22个条目涉及躯体功能(6个条目)、社会功能(5个条目)、心理功能(6个条目)和症状/副作用(5个条目)，每个条目计0～10分，前22个条目总分范围0～220分；最后1个条目为自我评价的总生存质量条目，得分范围为0～100分；故QOL-LC总分范围为0～320分，分值越高则被调查者生存质量越佳。⑥自拟解毒疏肝组方的安全性评估 用药期间观察并记录自拟解毒疏肝组方的副作用发生情况。

1.7 疗效标准 ①改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST)[6]。完全缓解(CR)：所有靶病灶动脉期强化消失。部分缓解(PR)：所有目标病灶的长径总和减少≥30%。疾病进展(PD)：所有目标病灶的长径总和增加≥20%，且长径总和增加的绝对值>5 mm；或有新病灶出现者。疾病稳定(SD)：变化介于PR和PD之间者。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%，临床获益率(CBR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。②中医证候疗效判定标准[4]。显效：主要症状、体征(包括肝区疼痛、腹胀、乏力和纳差等)完全消失，疗效指数(N)>70%。好转：主要症状、体征(包括肝区疼痛、腹胀、乏力和纳差等)基本消失或明显好转，N>30%。无效：未达“好转”标准，甚或恶化。总有效率=(显效+好转)/总例数×100%。N=治疗前后中医证候积分之差/治疗前中医证候积分×100%。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 两组患者实体瘤疗效比较见表1，中医证候疗效比较见表2。

表1 两组患者实体瘤疗效比较 (n)

表2 两组患者中医证候疗效比较 (n)

2.2 两组患者栓塞后综合征各症状持续时间比较 观察组患者各项症状(包括肝区疼痛、恶心呕吐和黄疸等)的持续时间均较对照组显著缩短(P<0.001)。见表3。

表3 两组患者栓塞后综合征各症状持续时间比较

2.3 两组患者KPS评分比较 治疗后第4周，两组患者KPS评分结果见表4。

表4 两组患者KPS评分比较 (n)

2.4 两组患者血清肝功能指标和AFP水平比较 见表5。

表5 两组患者血清肝功能指标和AFP水平比较

2.5 两组患者中医证候积分和QOL-LC总分比较 见表6。

表6 两组患者中医证候积分和QOL-LC总分比较 (分，

2.6 安全性分析 观察组未发生与自拟解毒疏肝组方相关的明显副作用。

3 讨论

《黄帝内经》有PHC类似记载。《灵枢·邪气脏腑病形》有“肝脉急甚为恶言……，在胁下若覆杯”之说。历代有“痞气”“积气”“肥气”之称。隋·巢元方《诸病源候论》云：“脾之积，名曰痞气，……，发黄疸，饮食不为肌肤。”宋·《圣济总录》曰：“积气在腹中，久不差……令人身瘦而腹大，至死不消。”中医认为PHC为本虚标实之证，其中本虚以脏腑气血亏虚为主，标实以气、血、湿、热、瘀、毒互结为主，基本病机为肝失疏泄。该病最主要发病机理是情志不遂，肝郁气滞，日久可化热化火，火郁则成毒；加之肝郁乘脾，脾失健运，水湿内停，聚湿生痰化热，湿热结毒，则渐成症积[7]。

TACE是通过局部灌注化疗药物，瘀阻肝脏，致使湿热疫毒之邪与瘀互结，可对肝脏的疏泄功能造成进一步损伤，从而引起腹痛、发热、恶心呕吐等症状[8]。故而治宜“疏利肝胆、健脾燥湿、清热解毒、散结止痛、和胃止呕”为主。自拟解毒疏肝组方是笔者医院在长期临床实践中总结的有效方药。方中柴胡散邪升阳、疏利肝胆，姜半夏燥湿化痰、和胃止呕，白花蛇舌草清热解毒、消痛散结、利湿通淋，此三者共为君药。姜竹茹清热凉血、除烦止呕，陈皮健脾和胃、理气降逆，可助君药姜半夏和胃、燥湿、止呕之功；黄芩清热燥湿、保肝利胆，枳壳理气宽中、行滞消胀，青蒿清热凉血、利胆退黄，此五者共为臣药。滑石清热利湿，元胡活血散瘀、利气止痛，栀子清热利湿、泻火除烦、消肿止痛，香附疏肝解郁、理气宽中，此四者共为佐药。甘草为使药，有清热解毒、调和诸药之效。诸药配伍，协同作用，优势互补，可发挥显著的清热解毒、疏利肝胆、健脾燥湿、和胃止呕，这与肝胆湿热型PHC介入术后综合征之中医病机要点高度契合。现代药理研究显示陈皮中主要活性成分——橙皮苷及橙皮素具有清除自由基、抗氧化、抗炎、抑制肿瘤细胞物质代谢、诱导肿瘤细胞凋亡等广泛的药理作用[9]；青蒿具有解热抗炎、抗肿瘤、免疫调节等药理学效应[10]；香附具有抗炎、保肝、抑制肝纤维化、抗肿瘤、抗胃溃疡、增强胃肠动力等药理活性[11]。本研究中观察组实体瘤疗效ORR、CBR分别为40.0%、75.0%，略优于对照组，但差异无统计学意义；此外随治疗时间的延长，两组血清AFP浓度均逐渐降低，但组间同期相比差异亦均无统计学意义，提示两种治疗方案在抗肿瘤方面疗效相当。

本研究显示观察组肝区疼痛、恶心呕吐、黄疸等栓塞后综合征各项症状的持续时间均显著短于对照组。动物实验发现黄芩可能通过上调胃肠湿热模型大鼠结肠组织中水通道蛋白8信使核糖核酸(AQP8 mRNA)和胃泌素(GAS)表达水平、下调血中IL-4表达水平的途径，发挥清热燥湿的功效[12]。吕行直等[13]报道指出柴胡皂苷-b2可能通过抑制内质网应激通路的激活、拮抗氧化应激等方式，起到减轻急性肝损伤的作用。张明发等[14]研究表明半夏提取物具有抑制胃酸分泌、抗腹泻、调节胃肠运动、抗胃溃疡、止呕等消化系统的药理作用。王恩力等[15]研究显示栀子苷具有镇痛、抗炎、保肝利胆等药效学活性。以上自拟解毒疏肝组方中单味药材所具备的针对性药理活性可能是研究加用该临床经验方能显著缩短肝胆湿热型PHC介入术后综合征患者各项症状持续时间的重要原因。本研究显示与本组介入术前对比，两组介入术后3 d时中医证候积分和血清各项肝功能指标水平均显著升高，QOL-LC总分则均显著降低，说明TACE虽可有效阻断肿瘤血供和最大限度地杀伤肿瘤细胞，但同时也加重了机体正气受损情况，PHC患者术后出现发热、恶心呕吐、腹痛等症状，使得肝胆湿热证相关症状进一步加重，并可引起患者肝功能受损加重，降低其生活质量。另外本研究显示两组患者介入术后4周时中医证候积分和血清ALT、AST、TBil浓度均显著低于本组介入术前，且均以观察组下降更显著；观察组患者中医证候疗效总有效率为88.3%，显著高于对照组；在提高KPS评分上，观察组显著优于对照组；观察组患者介入术后第4周时QOL-LC总分显著高于本组介入术前，但对照组改善不明显。可见给予肝胆湿热型PHC介入术后综合征患者及时的对症治疗，有助于保护其体内正气，进而改善病情。同时也说明自拟解毒疏肝组方在减轻患者临床症状、保护肝功能、改善体能状况及提高生存质量等方面更具优势。

综上所述，自拟解毒疏肝组方是肝胆湿热型PHC介入术后综合征患者安全有效的中医药治疗方案之一。应用该临床经验方治疗肝胆湿热型PHC介入术后综合征的整体疗效确切，可有效减轻患者TACE术后毒副作用影响，加快其机体恢复，进而能明显改善患者生存质量，值得临床推广研究。