临床药师参与蛛网膜下腔出血术后肺部感染耐碳青霉烯肠杆菌科细菌1例的药学监护

胡天鑫

[摘要]目的对1例蛛网膜下腔出血术后并发耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）肺炎患者的抗感染治疗进行分析，探讨抗感染治疗药物选择，为临床合理用药提供参考。方法临床药师通过药学会诊的方式参与一例颅脑术后合并肺部感染耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的抗感染方案的制订、优化和监护。结果当最低抑菌浓度（MIC）≤8μg/ml 时可考虑给予碳青霉烯联合替加环素的治疗方案，增加替加环素剂量，同时延长碳青霉烯的输注时间。通过实施优化的治疗方案，患者得到有效治疗，临床症状好转，病原学结果转阴。结论临床药师深入临床实践，对患者药物治疗过程进行药学监护，能更好地发挥自身的价值。

[关键词]临床药师;药学监护;肺部感染;耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌

[中图分类号] R961 [文献标识码] A  [文章编号]2095-0616（2021）22-0235-03

Pharmaceutical care by clinical pharmacists： a case of pulmonary infection with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae upon subarachnoid hemorrhage surgery

HU  Tianxin

Department of Pharmacy， Tangdu Hospital， Air Force Medical University， Shaanxi， Xi'an 710038， China

[Abstract] Objective To analyze the anti-infection treatment of a patient with a complication of carbapenem- resistant Enterobacteriaceae （CRE） pneumonia upon subarachnoid hemorrhage surgery， and to explore the selection of anti-infection treatment drugs， so as to provide reference for clinical rational drug use. Methods Clinical pharmacists participated in the formulation， optimization and monitoring of the anti-infection scheme on the patient with pulmonary infection of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae after craniocerebral operation through pharm aceuticalconsultation . Results  When m inim al inhibitory concentration （MIC）≤8μg/ml， the treatment scheme of carbapenem combined with tigecycline could be considered， and the dosage of tigecycline could be increased and the infusion time of carbapenem could be prolonged. Through the implementation of an optimized treatment plan， the patients were effectively treated， the clinical symptoms were improved， and the etiological results turned negative. Conclusion Clinical pharmacists can give full play to their own value by deeply participating in clinical practice and taking pharmaceutical care of patients during drug treatment.

[Key words] clinical pharmacist; pharmaceutical care; pulmonary infection; carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae

顱脑术后合并肺部感染已成为神经外科院内感染的常见情况之一。气管切开、持续昏迷时间过长、误吸等因素与术后继发肺部感染均有较大关联。常见的感染病原菌主要有肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等。由于产超广谱β内酰胺酶，这些细菌会对常用药物如青霉素类、头孢菌素类、加酶抑制剂的复合制剂等产生耐药性。碳青霉烯类被认为是治疗这类细菌感染的一线抗菌药物，但是近年来，随着抗生素的滥用，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae， CRE）在临床上越来越多地被检出，其中最常见的为大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，极大地增加了临床抗感染治疗的难度[1]。现分析一例蛛网膜下腔出血术后肺部感染耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae， CRKP）患者的药学监护，为临床合理用药提供参考。

1病史摘要

患者，男，62岁，因突发意识不清伴恶心呕吐5 h 入院，诊断为“蛛网膜下腔出血”，收入空军军医大学唐都医院神经外科 ICU，当日即行侧脑室钻孔引流术。患者术后2 d 开始出现发热，最高38℃，嗜睡状，格拉斯哥昏迷指数（glasgow coma scale， GCS）评分10分，白细胞计数（WBC）：14.11×109/L，中性粒细胞百分比（NEUT%）：86.91%，给予注射用头孢曲松钠2 g q12h ivgtt抗感染治疗。患者治疗2 d 后行全脑血管造影术，术后呈嗜睡状，体温最高38.2℃，WBC：14.12×109/L， NEUT%：82.81%，医生停用注射用头孢曲松钠，换用注射用头孢哌酮舒巴坦3 g q12h ivgtt抗感染治疗。3 d 后患者行颅内动脉瘤血管内栓塞术，体温仍高，痰多，氧饱和度下降，进而行气管切开术，术后吸出大量黄白色黏痰，此时 WBC：13.40×109/L， NEUT%：91.81%，超敏 C-反应蛋白（hs-CRP）：3.71 mg/dl，考虑肺部感染，经验性给予注射用盐酸万古霉素1 g q12h ivgtt联合注射用美罗培南1 g q8h ivgtt抗感染治疗，留取痰培养、血培养等指导抗生素应用。入院第12天患者仍持续发热，最高38.8℃，WBC：13.92×109/L， NEUT%：78.84%，hs-CRP：15.6 mg/dl，降钙素原（PCT）：0.732 ng/ml，红细胞沉降率（ESR）：77 mm/h。痰培养回报提示：肺炎克雷伯杆菌，仅对替加环素和米诺环素敏感，对美罗培南的 MIC 为8μg/ml。请药学会诊后，临床药师查看患者病程、实验室检查结果及用药情况，建议停用注射用盐酸万古霉素，加用注射用替加环素，给予注射用替加环素负荷剂量200 mg、维持剂量100 mg q12h ivgtt联合注射用美罗培南1g q8h ivgtt抗感染治疗，且美罗培南静脉输注时间延长至2～4 h，注意监测患者肾功能指标，密切观察是否出现药物相关性的恶心、呕吐、急性胰腺炎、腹泻及肝功能指标异常等消化系统不良反应和过敏反应。临床医生采用此意见进行治疗，随后5次痰培养均提示肺炎克雷伯菌，仅对替加环素、米诺环素敏感。持续上述抗感染方案治疗，第6次培养结果回报为阴性，未检测出细菌，患者体温正常，同时实验室检验指标逐渐好转。入院第19天患者转出神经外科 ICU 并转入普通病房，入院第25天患者体温正常，神志清，感染指标基本恢复正常，肺部听诊无明显啰音，下床活动可，予以出院。

2分析討论

2.1 CRE感染流行病学状况及耐药机制

中国细菌耐药监测网（CHINET）2010—2020年耐药性监测结果显示 CRE 感染率呈逐年上升趋势，其中以 CRKP 最多，对美罗培南和亚胺培南的耐药率分别从2005年的2.9%和3.0%上升到2018年的26.3%和25%[2-3]。CRE 可引起各种严重感染，其主要耐药机制有产生碳青霉烯酶、膜孔蛋白缺失及外排泵。产生碳青霉烯酶作为 CRE 最常见的耐药机制，其能够水解碳青霉烯类抗菌药物。常见于肺炎克雷伯菌的碳青霉烯酶主要有 A 类酶、B 类酶和 D 类酶，其中以 A 类酶的 KPC 酶、B 类酶的 NDM 金属酶、D 类酶的 OXA 型酶最为常见;其次，抗菌药物因某种膜孔蛋白表达降低或缺失而不能扩散、不能通过细胞膜进入细菌内部也是耐药机制之一[4-5];此外，抗菌药物被细胞膜上的外排泵蛋白主动泵出，菌体内浓度下降，也可导致耐药发生[6]。

2.2 CRE感染的治疗策略

2.2.1抗 CRE 的可选药物对 CRE 敏感率相对较高的有替加环素、多粘菌素及头孢他啶阿维巴坦。替加环素具有超广谱抗菌活性，能够克服细菌的外排泵和核糖体保护两种耐药机制产生的作用，有广泛的组织分布和较长的清除半衰期[7]。多黏菌素类抗生素通过破坏革兰阴性菌外膜完整性而发挥抗菌作用[8]。这两种药单独使用治疗 CRE 的失败率均较高，临床常与碳青霉烯类、氨基糖苷类、磷霉素等联合应用。头孢他啶/阿维巴坦是新型的β内酰胺复合制剂，阿维巴坦可将多种类型的β内酰胺酶通过水解等方式进行抑制，保护头孢他啶的杀菌作用，可用于治疗碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌所引起的感染[9]。头孢他啶/阿维巴坦对大多数产头孢菌素酶（AmpC酶）、KPC 和超广谱β内酰胺酶（ESBLs）的肠杆菌目有活性[10-11]。

2.2.2优化治疗方案有文献表明，碳青霉烯类抗菌药物治疗在最低抑菌浓度（MIC）≤8μg/ml 时成功率较高，最高可达72.4%[12]，且在增加碳青霉烯类抗菌药物剂量或延长给药时间的同时联合其他抗菌药物，可达到 CRE 的有效治疗[13]，提示含碳青霉烯类抗菌药物的方案效果较好。我国广泛耐药革兰阴性菌感染诊治专家共识及血液肿瘤患者碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染的诊治与防控中国专家共识均建议使用以多黏菌素和（或）替加环素为基础的联合用药方案治疗泛耐药肠杆菌科细菌感染，用于治疗医院获得性肺炎或呼吸机相关性肺炎时建议给予高剂量替加环素[14]。

2.3药师干预及药学监护

患者术后高热，嗜睡，从经验性给予头孢曲松治疗，到头孢哌酮舒巴坦治疗，再到广覆盖的万古霉素加美罗培南治疗，其感染控制均不理想。随后的五次痰培养回报肺炎克雷伯菌，仅对替加环素、米诺环素敏感，为耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌，对美罗培南的 MIC 为8μg/ml。我院目前无头孢他啶阿维巴坦及多粘菌素，故临床药师建议给予替加环素高剂量（负荷剂量200 mg、维持剂量100 mg q12h ivgtt）联合美罗培南（1 g q8 h）的抗感染方案，并延长输注时间为2～4 h。降低单用替加环素的用药风险，同时联合给药可提高治愈率。治疗期间，注意监测患者肝肾功能指标，胃肠道反应、淀粉酶水平和过敏反应。经过25 d 的连续治疗，患者体温逐渐正常，意识好转，咳痰较少，实验室指标基本恢复正常，予以出院。

3总结

CRE 致病性强、病死率高，需要结合耐药菌流行病学特征、药敏实验结果、感染部位及抗菌药物的药物效应动力学/药物动力学特点等综合考虑，以联合给药方案进行治疗，根据碳青霉烯类的 MIC 值采用加大剂量或延长输注时间的方式进行方案优化[15]。但近年来全世界范围内陆续检出对替加环素耐药的菌株，常见于鲍曼不动杆菌、肠杆菌科，医务工作者应提高认识，延长替加环素的使用寿命。在治疗过程中，密切监测可能发生的不良反应，并根据患者个体差异调整给药剂量，以达到最佳治疗目标。

本文介绍临床药师深入参与一例蛛网膜下腔出血术后肺部感染 CRKP 患者的抗感染治疗过程，分析治疗 CRKP 有效药物各自的特点及联合优化治疗方案，充分发挥临床药师的专业特长，为临床提供更优的治疗选择，同时减少药品不良反应的发生，体现了临床药师的价值。

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（收稿日期：2021-07-23）