信迪利单抗联合重组人血管内皮抑素和GP方案一线治疗Ⅲ期肺鳞癌并慢性阻塞性肺疾病1例并文献复习

罗详冲 毛贵兵 王周清

[摘要]目前晚期肺癌的诊治从化疗迈向基因靶向治疗再到免疫治疗，从单药到联合治疗，治疗模式发生了彻底改变。程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂在驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中取得显著的疗效，重塑了晚期 NSCLC 的一线、二线和三线的治疗格局。本文总结一例 PD-1抑制剂信迪利单抗联合重组人血管内皮抑素和吉西他滨（GEM）联合顺铂（DDP）一线治疗Ⅲ期肺鳞癌并慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的疗效及安全性，为临床提供参考。

[关键词]肺鳞癌;慢性阻塞性肺疾病;信迪利单抗;重组人血管内皮抑素;免疫治疗;化学治疗

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A  [文章编号]2095-0616（2021）22-0228-04

A case of first-line treatment of stage Ⅲ lung squamous cell carcinoma complicated with chronic obstructive pulmonary disease with sintilimab combined with recombinant human endostatin and GP regimen and the literature review

LUO  Xiangchong   MAO  Guibing   WANG  Zhouqing

Department of Cardiothoracic Surgery， Qujing Second People's Hospital， Yunnan， Qujing 655000， China

[Abstract] At present， the diagnosis and treatment of advanced lung cancer has developed from chemotherapy to gene targeted therapy and then to immunotherapy， and from single drug to combined therapy， with radical transformation of the treatment pattern. Programmed death receptor-1（PD-1） and programmed death ligand-1（PD-L1） inhibitors have achieved remarkable efficacy in the patients with advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） with negative driver genes， reshaping the first-line， second-line and third-line treatment patterns of advanced NSCLC. This paper summed up the efficacy and safety of first-line treatment of a patient with stage Ⅲ lung squamous cell carcinoma complicated with chronic obstructive pulmonary disease with PD-1 inhibitor sintilimab combined with recombinant human endostatin and gemcitabine （GEM） combined with cisplatin （DDP）， providing reference for clinical practice.

[Key words] Lung squamous cell carcinoma; Chronic obstructive pulmonary disease; Sintilimab; Recombinant human endostatin; Immunotherapy; Chemotherapy

肺癌是目前全世界范圍内发病率和死亡率均最高的恶性肿瘤。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占肺癌总数的85%，其中，肺鳞癌（squamous cell lung cancer， SQCLC）占 NSCLC 的30%[1]。然而，由于肺鳞癌的高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden， TMB）和高度异质性，使得晚期肺鳞癌的治疗难度大且预后差。既往晚期肺鳞癌的一线治疗以吉西他滨（gemcitabine， GEM）联合铂类或紫杉醇联合铂类化疗为首选治疗方案，但疗效不佳。随着免疫治疗的兴起，以程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）抑制剂为首的治疗在晚期肺鳞癌领域中取得突破性进展，尤其是 PD-1抑制剂联合化疗或抗血管生成治疗彻底改变了晚期肺鳞癌的一线、二线乃至后线治疗的选择[2-5]。本文报道1例接受信迪利单抗（Sintilimab，达伯舒）联合重组人血管内皮抑素（recombinant human endostatin， Rh- endostatin，恩度）和 GP 方案[（GEM+顺铂（cisplatin， DDP）]一线治疗的Ⅲ期肺鳞癌并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）患者，且耐受性良好，临床获益明显。现报道如下。

1病例资料

患者男性，62岁，无吸烟史，既往有 COPD。因“咳嗽、咳痰1月余”于2020年3月20日就诊于曲靖市第二人民医院。行胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查提示：左肺上叶舌段占位，病变与左肺动脉及其分支分界不清，考虑肺癌可能，并阻塞性肺炎、肺不张，伴纵隔及双肺门淋巴结肿大，双肺慢支炎、肺气肿、肺大疱及散在炎性病变（图 1A）。行腹部 CT、脑部核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、全身骨扫描等检查未见转移。行纤维支气管镜取材活检提示：中分化鳞状细胞癌。诊断为：左肺上叶中分化鳞癌 cT4N3M0 Ⅲ C 期。基因检测为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）/ 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）野生型。体力状况评分（physical stamina，PS）为 1 分。患者拒绝行放疗及程序性死亡配体 1（programmed death ligand 1，PD-L1）和 TMB 的检测。于 2020 年 4 月 2 日行Sintilimab（200 mg，d1）联合重组人血管内皮抑素（15 mg/m2 ，d1 ～ d7）和 GP 方案（GEM： 1400 mg d1，d8+DDP：40 mg d1 ～ d3）一线治疗，行 2 周期治疗后再评价疗效，主要不良反应为Ⅱ级骨髓抑制和Ⅱ级消化道不良反应，患者咳嗽、咳痰症状改善。2020 年 4 月 23 日行胸部 CT 提示：左肺上叶舌段占位性病变，较前有缩小（图 1B），2020 年 4 月 24 日行原方案治疗，主要不良反应为Ⅱ级消化道不良反应。2020 年 5 月 26 日行胸部 CT 提示：左肺上叶舌段占位性病变，较前变化不明显，阻塞性肺炎较前进展（图 1C），结合实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors， RECIST），左肺上叶肿瘤缩小达 30%，疗效评价为疾病部分缓解（partial response，PR）。2020 年 5 月 27 日行原方案治疗，主要不良反应为Ⅰ级骨髓抑制和Ⅱ级消化道不良反应，咳嗽、咳痰较前稍增多。 2020 年 6 月 30 日行胸部 CT 提示：左肺上叶舌段占位性病变及阻塞性肺炎、肺不张较前明显减少（图 1D）。2020 年 7 月 1 日行原方案治疗，主要不良反应为Ⅱ级骨髓抑制和Ⅱ级消化道不良反应，咳嗽、咳痰明显改善。2020 年 8 月 18 日行胸部 CT 提示：左肺上葉舌段占位性病变及阻塞性肺炎、肺不张较前相仿（图 1E），结合 RECIST，疗效评价为 PR。2020 年 8 月 19 日行原方案治疗，主要不良反应为Ⅱ级骨髓抑制和Ⅱ级消化道不良反应，间断性咳嗽、咳痰。2020 年 10 月 17 日行胸部 CT 提示：左肺上叶舌段占位性病变及阻塞性肺炎、肺不张较前相仿（图 1F）。2020 年 10 月 19 日行原方案治疗，主要不良反应为Ⅱ级骨髓抑制和Ⅱ级消化道不良反应。截至目前，患者一线治疗疾病得到良好控制，其咳嗽及咳痰症状明显缓解，生活质量得到改善，继续治疗中，总生存期（overall survival，OS）尚未达到。

2讨论

近年来，随着分子生物学、基因组学及基因测序技术如二代测序（next generation sequencing， NGS）的迅猛发展，肺癌的药物研发及临床转化成为研究热点，大量的抗肿瘤血管生成药物如安罗替尼（Anlotinib）、分子靶向药物如奥希替尼（Osimertinib， AZD9291）及免疫治疗药物呈井喷式涌现。尤其是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitions，ICIs）如纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、度伐利尤单抗（Durvalumab，英飞凡）及阿替利珠单抗（Atezolizumab，泰圣奇）等在肺癌的治疗领域中相继获得成功并获批上市，在肺癌免疫治疗中掀起了新浪潮[6-9]。国内自主研发的 PD-1抑制剂如信迪利单抗及卡瑞利珠单抗（Camrelizumab，艾瑞卡）也相继获批上市[10-11]，标志着肺癌进入免疫治疗创新时代。目前免疫联合化疗、放疗、抗血管生存药物等治疗模式已在临床中应用并取得良好效果，成为免疫治疗热点及未来研究趋势。然而，与肺腺癌（lung adenocarcinoma， LAD）相比较，肺鳞癌的治疗策略较少且预后不理想。

纵观中晚期肺鳞癌的治疗之路，从放化疗、抗血管生成药物治疗到靶向治疗，均没有得到令人满意的结果。随着帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在肺鳞癌中的研究取得明显的临床效果，肺鳞癌的一线、二线或后线选择彻底发生了改变，尤其是免疫联合治疗在肺鳞癌中的探索取得良好疗效。然而，针对部分Ⅲ期肺鳞癌的治疗仍存在一些争议。目前，对于部分可手术切除的Ⅲ期的肺鳞癌患者，标准治疗方案是行手术治疗后配合辅助化疗或放疗[12]。不可手术切除的Ⅲ A、Ⅲ B 和Ⅲ C 期驱动基因阴性的肺鳞癌患者治疗则视情况而定，既往标准的治疗模式是根治性同步放化疗，但其疗效不尽人意[13]。基于 PACIFIC 研究的成功，重塑了不可手术切除的Ⅲ期 NSCLC 的治疗模式。

PACIFIC 研究[14]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估不可手术切除的Ⅲ期 NSCLC 患者接受根治性同步放化疗后行度伐利尤单抗（Durvalumab）巩固治疗的有效性及安全性。结果表明，度伐利尤单抗组中位 OS 和 OS 率分别为47.5月和49.6%，而对照组 OS 和 OS 率分别为为29.1月和36.3%。2020年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology， ESMO）更新数据显示[15]，度伐利尤单抗组和对照组的中位 PFS 分别为17.2和5.6个月。基于上述超长的 OS 和 PFS，美国国立综合癌症网络（National  Comprehensive Cancer Network， NCCN）及中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology， CSCO）[16]等指南都推荐将同步放化疗后免疫巩固治疗作为不可切除的Ⅲ期 NSCLC 患者的治疗新标准。此外，国内自主研发的 PD-1抑制剂信迪利单抗在Ⅲ期肺鳞癌的研究中也取得良好的效果。 ORIENT-12研究[17]是一项旨在评估信迪利单抗或安慰剂联合吉西他滨和铂类用于Ⅲ B、Ⅲ C 期或Ⅳ期鳞状 NSCLC 患者一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、Ⅲ期临床试验。数据显示，与安慰剂组相比，信迪利单抗组显著延长了由独立管理审查委员会（Independent Regulatory Review Commission，IRRC）评估的中位 PFS，分别为5.5个月和4.9个月，研究者评估的中位 PFS 分别为6.7个月和4.9个月，两组的中位 OS 未达到，但信迪利单抗组较安慰剂组 OS 有获益的趋势。该研究证明，信迪利单抗联合 GEM 和铂类一线治疗局部晚期（Ⅲ B/Ⅲ C 期）或转移性（Ⅳ期）肺鳞癌患者，可显著改善患者 PFS。因此，国家药品监督管理局（National Medical Products  Administration， NMPA）也推荐信迪利单抗联合 GP 方案作为局部晚期或转移性肺鳞癌患者一线治疗的新选择。

本组病例为驱动基因阴性的Ⅲ C 期肺鳞癌患者，拒绝行放疗，同时度伐利尤单抗价格昂贵，结合患者意愿和经济情况，选择信迪利单抗联合重组人血管内皮抑素和 GP 方案作为一线治疗方案。从治疗方案选择看，考虑免疫联合治疗的协同作用，同时患者未有使用重组人血管内皮抑素的禁忌证，故选择三联方案;从疗效看，本组病例获得良好的疾病控制，OS 尚未达到，患者生活质量得到改善;从安全性看，患者未出现严重不良反应，耐受性良好。从临床角度看，本病例在 PD-L1表达水平未知或者免疫单药治疗获益不明确的前提下，采用信迪利单抗联合抗血管生成药物和化疗治疗，成为肺鳞癌患者治疗的新选择和新思路。从协同机制看，抗血管生成药物可以协同 PD-1抑制剂增加治疗疗效。

综上所述，PD-1抑制剂联合抗血管生成药物和化疗可成为中晚期肺鳞癌的新选择，随着越来越多临床研究的深入和数据更新，相信中国自主研发的信迪利单抗及其他免疫检查点抑制剂将惠及更多肺癌患者。

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（收稿日期：2021-06-16）