抑郁症增加卒中发病风险：基于24项前瞻性队列研究的Meta分析

裴珍珍，刘港，王凤丽，陈嘉琪，郑粲，王革生

神经系统疾病是伤残调整生命年（disability-adjusted life year，DALY）的主要诱因和全球第二大死亡原因，而卒中是其中最大贡献者（42.2%）［1］，2017年全球疾病负担（global burden of disease，GBD）研究指出，中国是全球卒中终生风险最高的国家之一，且卒中已成为我国居民死亡的第三位原因［2-3］。抑郁症是一种情绪障碍，会引起持续的悲伤和兴趣丧失［4］，在人群中非常普遍。据统计数据显示，世界范围内几乎每5人中就有1人曾在一生中的某个时间点经历过抑郁症的折磨［5］。既往多项基于人群的大型前瞻性研究和基于前瞻性研究的荟萃分析均指出，抑郁症是卒中发病和死亡的重要危险因素［6-9］。据世界卫生组织统计数据估测，到2030年抑郁症和心血管疾病将是造成GBD的主要因素之一［10］。尽管既往多项研究表明，抑郁症与卒中发病相关［6-10］，但该研究均存在较高的统计学异质性，且近年有新的前瞻性队列研究结果公布。因此，笔者检索相关研究并进行Meta分析，以期为抑郁症与卒中发病风险的关系研究提供更深入的理论支持及医学循证证据，更好地指导临床实践。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学文献数据库（Chinese Biomedical Literature Database，CBM）、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library。由第一作者和第二作者独立检索基于社区或人群的针对成年人抑郁症与卒中发病风险关系的前瞻性队列研究。中文检索词：抑郁、抑郁症状、抑郁障碍、卒中、脑血管疾病、脑梗塞、缺血性卒中、颅内出血、颅内动脉疾病、心血管疾病、纵向研究、队列研究、前瞻性研究；英文检索词：depression、depressive symptoms、depressive disorder、stroke、cerebrovascular disease、cerebrovascular disorders、cerebral infarct、ischemic stroke、intracranial hemorrhage、intracranial artery disease、cardiovascular disease、longitudinal studies、cohort studies、prospective studies、follow-up studies。检索时间从建库至2021-01-31，采用自由词与主题词相结合的检索方式。由两位研究员根据文献纳入与排除标准独立阅读文献标题、摘要及全文，如有分歧则通过协商取得共识或仲裁解决。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究类型为前瞻性队列研究；（2）研究对象包括伴有抑郁症（或存在抑郁症状）者和未伴有抑郁症者，且在基线时已完成抑郁症的评估；（3）基线时已排除既往有卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）的患者；（4）结局指标是卒中，包括所有类型的卒中和TIA；（5）报告了伴有抑郁症者与未伴有抑郁症者相比卒中发病风险的效应估计值（HR值及其95%CI）。

1.2.2 排除标准 （1）横断面研究、动物实验、综述、评论、病例报告；（2）报告的效应估计值是调整后的RR值或OR值的文献；（3）未说明是否调整混杂因素的文献。

1.3 文献质量评价 采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价前瞻性队列研究的文献质量，该量表主要包括以下3个方面：（1）研究人群的选择（4分）；（2）组间的可比性（2分）；（3）结果评价（3分）。NOS满分9分，其中0～4分为低质量研究、5～9分为高质量研究。

1.4 数据提取 由两位研究员独立提取资料并交叉核对，若存在分歧则通过讨论或咨询通信作者解决，提取的资料包括第一作者、发表年份、研究地区、样本量、研究对象特征（包括平均年龄或年龄范围、性别）、抑郁评定标准、卒中评定标准及随访时间。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网（https://www.cochranelibrary.com）推荐的RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用自然对数转换HR值及其95%CI；采用Cochran Q检验评估各研究间的统计学异质性，并使用I2值进行量化，当I2=0时，认为各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当0＜I2＜50%时，认为各研究间统计学异质性不明显，采用随机效应模型进行Meta分析；当I2≥50%时，认为各研究间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，并分析异质性来源，同时进行亚组分析或敏感性分析。绘制倒漏斗图以分析研究的发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果 初步检索获得6 541篇文献。剔除重复文献及阅读文献题目、摘要、全文后，最终纳入24项前瞻性队列研究［11-34］，语言为英文，共包括5 274 322名参与者。文献筛选流程及结果见图1，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

图1 文献筛选流程及结果Figure 1 Process and results of literature screening

2.2 文献质量评价 24项研究NOS评分均为7～8分，均为高质量文章。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 抑郁症与卒中发病风险的关系 24项研究［11-34］报告了抑郁症与卒中发病风险的关系，各研究间统计学异质性不明显（I2=31%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，伴有抑郁症者卒中发病风险高于未伴有抑郁症者，差异有统计学意义〔HR=1.25，95%CI（1.20，1.30），P＜0.000 01〕，见图2。剔除任意一项研究进行敏感性分析，结果显示森林图的I2值和HR值均无明显改变，表明Meta分析结果稳定。

图2 伴有抑郁症者与未伴有抑郁症者卒中发病风险比较的森林图Figure 2 Forest map of comparison of stroke risk between patients with depression disorder and without depression

2.3.2 亚组分析结果

2.3.2.1 不同研究地区人群抑郁症与卒中发病风险的关系24项研究［11-34］报告了抑郁症与卒中发病风险的关系，其中5 项研究地点在亚洲［11，13-15，20］，10 项研究地点在欧洲［16-18，21-23，26-28，32］，9 项研究地点在北美洲［12，19，24-25，29-31，33-34］。亚洲地区各研究间有统计学异质性（I2=66%），采用随机效应模型进行Meta分析；欧洲地区各研究间无统计学异质性（I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析；北美洲地区各研究间统计学异质性不明显（I2=34%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，亚洲、欧洲、北美洲地区伴有抑郁症者卒中发病风险分别高于亚洲、欧洲、北美洲地区未伴有抑郁症者，差异有统计学意义（HR值分别为1.30、1.24、1.18，P值均＜0.05），见图3。

图3 不同研究地区伴有抑郁症者与未伴有抑郁症者卒中发病风险比较的森林图Figure 3 Forest map of comparison of stroke risk between patients with depression and without depression disorder in different study areas

2.3.2.2 不同抑郁评定标准下抑郁症与卒中发病风险的关系24项研究［11-34］报告了抑郁症与卒中发病风险的关系，其中12项研究［12-13，18-19，23，25-27，29-31，33］以抑郁自评量表（CES-D-20）作为抑郁评定标准，12 项研究［11，14-17，20-22，24，28，32，34］以其他量表（ICD-10、HADS-A、GDS、GHQ、MHI-5、BWS）作为抑郁症评定标准；以CES-D-20为抑郁评定标准的各研究间统计学异质性不明显（I2=1%），以其他量表为抑郁症评定标准的各研究间有统计学异质性（I2=48%），均采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，CES-D-20、其他量表为抑郁症评定标准下伴有抑郁症者卒中发病风险分别高于相同抑郁症评定标准下未伴有抑郁症者，差异有统计学意义（HR值分别为1.21、1.26，P值均＜0.05），见图4。

图4 不同抑郁评定标准下伴有抑郁症者与未伴有抑郁症者卒中发病风险比较的森林图Figure 4 Forest map of comparison of stroke risk between patients with depression and without depression disorder under different depression evaluation criteria

2.3.2.3 年龄＞50岁人群抑郁症与卒中发病风险的关系 13项研究［11-12，16，18-22，25-27，29，32］的参与者年龄＞ 50 岁；参与者年龄＞50岁的各研究间统计学异质性不明显（I2=48%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，年龄＞50岁的抑郁症者卒中发病风险高于年龄＞50岁的无抑郁症者，差异有统计学意义〔HR=1.22，95%CI（1.12，1.32），P＜0.000 01〕，见图5。

图5 年龄＞50岁人群中抑郁症者与无抑郁症者卒中发病风险比较的森林图Figure 5 Forest map of comparison of stroke risk between aged＞50 patients with depression disorder and without depression disorder

2.3.2.4 不同性别抑郁症与卒中发病风险的关系 7项研究［14，20，23，25-26，28，31］报道了男性抑郁症与卒中发病风险的关系，5项研究［14，24-26，28］报道了女性抑郁症与卒中发病风险的关系。仅包括男性的各研究间无统计学异质性（I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析；仅包括女性的各研究间统计学异质性不明显（I2=4%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，男性、女性抑郁症者卒中发病风险分别高于男性、女性无抑郁症者，差异有统计学意义（HR值分别为1.30、1.36，P值均＜0.05），见图6、7。

图6 男性抑郁症者与无抑郁症者卒中发病风险比较的森林图Figure 6 Forest map of comparison of stroke risk between male patients with depression disorder and without depression disorder

图7 女性抑郁症者与无抑郁症者卒中发病风险比较的森林图Figure 7 Forest map of comparison of stroke risk between female patients with depression disorder and without depression disorder

2.3.2.5 抑郁症与出血性卒中发病风险的关系 报道抑郁症与出血性卒中发病风险关系的各研究［17，26］间无统计学异质性（I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，伴有抑郁症者出血性卒中发病风险高于未伴有抑郁症者，差异有统计学意义〔HR=1.31，95%CI（1.17，1.45），P＜0.000 01〕，见图8。

图8 伴有抑郁症者与未伴有抑郁症者出血性卒中发病风险比较的森林图Figure 8 Forest map of comparison of ischemic stroke risk between patients with depression and without depression

2.4 发表偏倚 绘制报道抑郁症与卒中发病风险关系的24项研究发表偏倚的倒漏斗图，结果显示，各研究分布对称，无明显发表偏倚，见图9。

图9 报道抑郁症与卒中发病风险关系的24项研究发表偏倚的倒漏斗图Figure 9 Inverted funnel of publication bias of 20 studies reporting the relationship between depression and stroke risk

3 讨论

本Meta分析合并分析了24项前瞻性队列研究，共包括5 274 322名参与者，结果证实在调整潜在混杂因素后，伴有抑郁症者较未伴有抑郁症者卒中发病风险增加了25%。本Meta分析首次探讨了不同研究地区人群抑郁症与卒中发病风险的关系，结果显示，亚洲地区伴有抑郁症者卒中发病风险最高（增加了30%），欧洲地区次之（增加了24%），北美洲地区最低（增加了18%）；以CES-D-20作为抑郁评定标准，伴有抑郁症者较未伴有抑郁症者卒中发病风险增加了21%；年龄＞50岁的抑郁症者较年龄＞50岁的无抑郁症者卒中发病风险增加了22%；此外，抑郁症增加卒中发病风险在男性或女性中依然存在。

本Meta分析的效应估计值是调整混杂因素后的HR值，故排除了部分效应估计值为RR值、OR值的研究，如连至炜等［35］研究表明，抑郁症是我国中老年脑卒中的独立危险因素，在调整潜在混杂因素后，与无/轻度抑郁症相比，中/重度抑郁症并未增加脑卒中发病风险，这与多项研究［31，36-37］的结论不同。JONAS等［38］研究结果显示，男性严重抑郁症者卒中发病风险是男性无抑郁症者的2倍。ALMAS等［36］研究指出，抑郁严重程度对卒中的影响并未呈现“剂量反应”关系，伴有焦虑的抑郁症者可能预示着更高的心脑血管疾病风险。一项基于美国人群的研究表明，焦虑症与卒中发病风险增加相关，两者之间存在“剂量反应”关系，焦虑症与卒中的关系独立于传统心血管危险因素和抑郁症［39］。但另一项有关焦虑与卒中发病风险关系的研究未发现二者相关［28］。

部分研究还探讨合并其他疾病的抑郁症患者卒中发病情况，如一项关于银屑病患者抑郁与卒中发病关系的研究结果显示，伴有抑郁的银屑病患者卒中和心房颤动发病风险增加，未伴有抑郁的银屑病患者卒中发病风险无明显变化，但心房颤动发病风险增加［40］。另一项有关银屑病的研究表明，伴有急性抑郁症的银屑病患者心肌梗死、卒中和心血管死亡风险明显升高；而伴有慢性抑郁症的银屑病患者卒中发生风险明显升高［41］。一项包括72项研究的Meta分析结果显示，类风湿关节炎患者抑郁症患病率为16.8%［42］。有关绝经后抑郁症妇女卒中发病风险的研究指出，抑郁症严重程度与绝经后妇女心脑血管疾病死亡风险和全因死亡风险升高有关［43-44］。

本Meta分析的优点：（1）本Meta分析从研究地区、抑郁评定标准、年龄、性别、卒中类型（出血性卒中）等方面进行亚组分析；（2）纳入的研究均是基于社区或人群的前瞻性队列研究，样本量足够大，结果较可靠，降低了选择偏倚和反向因果关系的可能性；（3）合并分析的效应估计值均是调整潜在混杂因素后的HR值及其95%CI，这样可使混杂因素最小化；（4）敏感性分析、发表偏倚评价结果均显示本Meta分析结果可靠。本Meta分析存在的局限性：（1）本研究为单因素Meta分析，且观察性研究具有局限性，不能明确抑郁症与卒中的因果关系。（2）纳入的27项研究由于抑郁评定标准不同，部分研究筛查工具或处方信息是缺失的，导致参与者中抑郁症患者数量可能被低估。且实际临床工作中，部分卒中患者未被转诊至神经专科，故导致卒中患者数量可能被低估。（3）本Meta分析未评价抑郁症严重程度及服用抗抑郁药物对卒中发病风险的影响。（4）焦虑症与抑郁症常合并出现，但本Meta分析未分析参与者的焦虑情况。

综上所述，基于现有证据表明，伴有抑郁症者较未伴有抑郁症者卒中发病风险增加了25%，且抑郁症增加卒中发病风险在不同地区、不同抑郁判定标准下、不同性别、年龄＞50岁人群中均存在。本研究提示在初级卫生保健机构中进行抑郁协作治疗可降低老年患者心脑血管事件发生风险，但在初级卫生保健机构中抑郁症常不能被及早识别、诊断和治疗。研究表明，仅60%的精神保健服务发生在初级卫生保健机构［45］，且许多神经科医师在临床工作中并未对抑郁症加以重视，这些均有待不断改进、完善。

作者贡献：裴珍珍进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析；裴珍珍、刘港、陈嘉琪、郑粲进行数据收集、整理、分析；裴珍珍、王凤丽进行结果分析与解释；裴珍珍负责撰写、修订论文；王革生负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。