类风湿性关节炎并间质性肺病的影响因素分析及其风险预测列线图模型构建研究

葛修芹，张金山，张忠诚

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以对称性关节炎为主要特征的慢性全身性自身免疫性疾病，好发于手、腕、足等小关节，临床早期常表现为关节红肿热痛、功能障碍，进而导致骨组织萎缩和破损，甚至致残［1］。RA具有病程长、易反复、致残率高等特点，病情严重者可能会出现心脏、肺脏、肾脏等关节外表现［2］。间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）是RA患者常见的肺部受累表现，累及范围包括肺间质、肺泡、细支气管等肺部组织［3］，可能与炎症及治疗有关，可导致肺功能下降，严重者甚至危及生命［4］。据报道，合并ILD可使RA患者的死亡风险增加2～10倍［5］。因此，对于RA并ILD的防控和治疗一直是临床医生面临的挑战。目前临床关于RA并ILD的研究大多是分析其临床特点、影响因素等［6-7］，尚未能构建有效的预测模型。列线图模型可将风险定量化，是一种具有预测功能的平面图形，近年已广泛应用于临床［8］。本研究旨在分析RA并ILD的影响因素并构建其风险预测列线图模型，以期为临床针对RA并ILD患者的早期筛查和治疗提供参考，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月至2021年1月太和县中医院收治的183例RA患者作为研究对象，均符合《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》［9］中的RA诊断标准。纳入标准：（1）年龄≥18岁，具备一定的认知水平且在院期间配合诊治；（2）临床资料完整。排除标准：（1）长期吸烟或接触粉尘者；（2）既往有肺结核或潜伏结核感染者；（3）合并肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、支气管扩张、肺结节、肺气肿、肺部肿瘤及其他类型的肺部疾病者；（4）合并慢性心、肺、肝、肾功能不全者；（5）合并干燥综合征、系统性红斑狼疮等其他结缔组织疾病或血管炎者；（6）合并恶性肿瘤者；（7）妊娠期或哺乳期妇女。本研究经过太和县中医院伦理委员会审批通过〔太医中伦审（2018）第（010）号〕。

1.2 分组 患者均行肺部高分辨率CT检查，参照2000年美国胸科协会、欧洲呼吸协会、日本呼吸协会、拉丁美洲胸科协会联合制定的《肺纤维化的诊断和治疗，国际共识声明》［10］中的相关诊断标准判定ILD，根据患者是否并发ILD分为RA-ILD组和单纯RA组。

1.3 资料收集 通过医院病历系统收集患者的临床资料，包括一般资料〔性别、年龄、体质指数（body mass index，BMI）、RA病程、吸烟史、RA家族史〕、临床特征（发热、咳嗽、Velcro啰音、劳力型呼吸困难、晨僵、雷诺现象、肿胀关节个数、疼痛关节个数、关节畸形情况）、用药史〔激素、甲氨蝶呤、来氟米特、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）拮抗剂〕、实验室检查指标〔C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、类风湿因子（rheumatoid factors，RF）阳性、抗核抗体阳性、抗环瓜氨酸多肽（anti-cyclic citrulline polypeptide，CCP）抗体阳性〕、中医症候分型（风湿痹阻证、肝肾不足证、气血两虚证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证、痰瘀痹阻证）。吸烟史定义为：每日吸烟1支以上，时间超过1年。RF阳性定义为：采用免疫比浊法测定的RF＞20 U/ml。抗核抗体阳性定义为：采用间接免疫荧光法检测的抗核抗体≥1∶80。CCP抗体阳性定义为：采用酶联免疫吸附试验测定的CCP抗体＞5 U/ml。将国家中医药管理局制定的尪痹（RA）的证候诊断标准作为中医证候分型标准［11］：（1）风湿痹阻证。主症：①关节疼痛、重浊或肿胀；②关节屈伸不利，痛处游走不定。次症：无红肿灼热，恶风。舌脉象：舌质淡红，苔白腻，脉濡或滑。（2）肝肾不足证。主症：①关节疼痛、肿大或僵硬变形；②腰膝酸软无力，屈伸不利，或足跟疼痛，昼轻夜重。次症：①精神萎靡，男子遗精，女子月经量少或小便频数；②面浮肢肿，齿松早脱；③关节发凉，畏寒喜暖。舌脉象：舌红，苔薄白，脉沉弱。（3）气血两虚证。主症：①关节变形，肢体麻木，肌肉萎缩，筋惕肉瞤；②关节肌肉酸痛无力。次症：①面黄少华，头晕目眩；②少气乏力，自汗，心悸。舌脉象：舌淡苔薄白，脉细弱或虚大无力。（4）寒湿痹阻证。主症：①关节冷痛，局部肿胀；②局部畏寒，屈伸不利，关节拘急。次症：①遇天寒雨湿之时发作，得热则减，遇寒则增；②畏风寒，肢体沉重。舌脉象：舌胖，质淡暗，苔白腻或白滑；脉弦紧或弦缓。（5）湿热痹阻证。主症：①活动受限；②关节疼痛、肿胀，皮色红、发热。次症：①发热心烦；②小便黄，大便干。舌脉象：舌质红，苔黄厚或腻，脉滑数或弦滑。（6）痰瘀痹阻证。主症：①关节疼痛、肿胀，按之发硬，肢体重着或麻痹；②关节刺痛，固定不移。次症：①关节有硬结、瘀斑，屈伸不利，疼痛僵硬变形；②胸闷痰多，面色黧黑，眼睑浮肿。舌脉象：舌质紫黯或瘀斑，舌苔白腻，脉弦涩。具备上述2项主症或主、次症各1项，并结合舌脉象即可诊断。

1.4 统计学方法 应用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验。采用多因素Logistic回归分析探讨RA患者并发ILD的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。采用R语言（R 3.5.3）软件包和rms程序包绘制RA患者并发ILD的风险预测列线图模型。采用Bootstrap法（重复抽样1 000次）进行内部验证，计算一致性指数（C-index，CI），绘制校正曲线和受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线以评估列线图模型对RA患者并发ILD的预测效能。

2 结果

2.1 单因素分析 183例RA患者中，并发ILD 64例，发生率为35.0%。两组患者男性占比、有吸烟史者占比、咳嗽发生率、Velcro啰音发生率、有甲氨蝶呤用药史者占比、RF阳性发生率、CCP抗体阳性发生率、寒湿痹阻证发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者年龄、BMI、RA病程、RA家族史、发热发生率、劳力型呼吸困难发生率、晨僵发生率、雷诺现象发生率、肿胀关节个数、疼痛关节个数、关节畸形发生率、有激素用药史者占比、有来氟米特用药史者占比、有TNF-α拮抗剂用药史者占比、CRP、ESR及抗核抗体阳性、风湿痹阻证、肝肾不足证、气血两虚证、湿热痹阻证、痰瘀痹阻证发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 多因素分析 将性别（赋值：男性=1，女性=0）、吸烟史（赋值：有=1，无=0）、咳嗽（赋值：是=1，否=0）、Velcro啰音（赋值：有=1，无=0）、甲氨蝶呤用药史（赋值：有=1，无=0）、RF阳性（赋值：是=1，否=0）、CCP抗体阳性（赋值：是=1，否=0）、寒湿痹阻证（赋值：是=1，否=0）为自变量，RA患者并发ILD情况为因变量（赋值：并发=1，未并发=0），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，男性、有吸烟史、咳嗽、Velcro啰音、有甲氨蝶呤用药史、RF阳性、CCP抗体阳性、寒湿痹阻证是RA患者并发ILD的独立危险因素（P<0.05），见表2。

表2 RA患者并发ILD影响因素的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for LD in RA patients

2.3 风险预测列线图模型 基于筛选出的危险因素构建预测RA患者并发ILD的风险预测列线图模型，见图1。使用方法：每项危险因素均有一条对应的带有刻度的线段，线段两端代表不同的指标分类情况。以端点向评分标准轴做垂直线即可得到相应的赋分值，再将各项得分求和得出总分，以总分轴上的对应分值点向风险轴做垂直线，即可得到RA患者并发ILD的概率。

图1 RA患者并发ILD的风险预测列线图模型Figure 1 Nomogram model for risk prediction of ILD in patients with RA

2.4 列线图模型的验证 列线图模型验证结果显示：CI为0.819；列线图模型预测RA患者并发ILD的校正曲线趋近于理想曲线，见图2；列线图模型预测RA患者并发ILD的ROC曲线下面积（area under curve，AUC）为0.828〔95%CI（0.794，0.863）〕，见图3。

图2 列线图模型预测RA患者并发ILD的校正曲线Figure 2 Calibration curve of the Nomogram model in predicting the risk of ILD in patients with RA

图3 列线图模型预测RA患者并发ILD的ROC曲线Figure 3 ROC curve of the Nomogram model in predicting the risk of ILD in patients with RA

3 讨论

ILD是RA最常见的关节外表现之一，是导致患者死亡的重要因素［12］。SALAFFI等［13］研究表明，有19.2%的RA患者合并ILD；ZHANG等［14］研究表明，有43.1%的RA患者合并ILD，在RA发作前ILD发生率仅为13.5%，RA发作后10年内ILD发生率高达69.6%。本研究结果显示，RA患者ILD发生率为35.0%，与上述报道略有差异，可能与受试者种族、入选标准、RA病程等不同有关，但均能证实RA患者较易并发ILD。因此，早期识别和治疗对RA并ILD患者具有重要意义。

本研究结果显示，男性是RA患者并发ILD的独立危险因素，男性RA患者ILD的发生风险是女性RA患者的2.606倍。SPAGNOLO等［15］研究表明，男性RA患者ILD发生率高于女性，本研究结果与之一致。另有文献报道，吸烟会使RA患者ILD发生风险增加3倍［16］。本研究结果显示，有吸烟史是RA患者并发ILD的独立危险因素，可能是由于吸烟可对RA患者产生刺激而造成免疫耐受中断，继而导致肺损伤，同时吸烟会对呼吸上皮细胞和血管内皮细胞造成一定程度的损伤，易导致肺纤维细胞增殖，从而造成呼吸储备能力下降。咳嗽和Velcro啰音是ILD患者的常见症状［17］，本研究筛选出二者均是RA患者并发ILD的独立危险因素，提示临床应注意对RA患者进行呼吸系统的查体和问诊，以加强对RA并ILD患者的早期筛查。甲氨蝶呤是临床治疗RA的主要药物，甲氨蝶呤相关性肺炎发生率在0.3%～11.6%之间［18］。IWASA等［19］在分析ILD报告率与药物调节间的相关性时发现，甲氨蝶呤所致的ILD报告率高于蛋白激酶抑制剂。本研究结果显示，有甲氨蝶呤用药史是RA患者并发ILD的独立危险因素，有甲氨蝶呤用药史的RA患者ILD发生风险是无甲氨蝶呤用药史者的2.581倍，提示临床医生在采用甲氨蝶呤治疗时需谨慎用药。丁菱等［20］研究表明，RF阳性及CCP抗体阳性是RA患者并发ILD的危险因素；JOHNSON［21］也报道了CCP抗体水平与RA-ILD密切相关，本研究结果与之相似，表明RF及CCP抗体可能在RA患者ILD的发病过程中具有重要作用。

在中医学中，RA属“痹症”范畴，寒湿痹阻证是由寒邪、湿邪侵袭致病。《素问•痹论》提到，寒性凝滞，寒重者疼痛剧烈，为痛痹，湿性重着黏滞，易阻滞气机，湿重者为着痹。当寒湿邪侵入机体，形成困阻，可造成寒气入里化热、寒热错杂或湿邪郁而化热等病理变化。《素问•玉机真藏论》中有曰：“故风者百病之长也，今风寒客于人，使人毫毛毕直，皮肤闭而为热……弗治，病入舍于肺，名曰肺痹”，可见痹症久不愈而失治，可内舍于肺而成肺痹，从而导致西医概念上的ILD［22］。因此，临床在治疗RA的过程中，不仅需要改善患者的临床症状，更需要求本治病，适当加入清热除湿等药物进行辨证论治。

近年来，列线图的应用为临床预测提供了新的途径，本研究基于筛选出的危险因素成功构建了预测RA患者并发ILD风险的列线图模型，列线图模型主要由危险因素、对应线段、变量赋分三部分组成，相较于范亚丽等［23］

提到的根据指数或多维度评分推导出的预测方程式及MORISSET等［24］报道的用于预测RA患者ILD死亡率的GAP模型，列线图模型是以可读、可视的图形呈现的，不仅可清晰、直观地展现各项指标及其风险贡献程度，更易于理解和记忆，而且省去繁琐的方程运算，使用快捷、方便，在临床实操过程中具有明显的优势。此外，为避免模型的过度拟合，此次模型验证不同于上述报道中单一采用AUC或CI的验证方式，而是综合了CI、校正曲线和ROC曲线3种方式对列线图进行效能验证，结果显示，CI为0.819；列线图模型预测RA患者并发ILD的校正曲线趋近于理想曲线；列线图模型预测RA患者并发ILD的AUC为0.828〔95%CI（0.794，0.863）〕，表明列线图模型在预测RA患者ILD发生风险方面具备良好的准确性和区分度，验证可信度更高。

综上所述，男性、吸烟史、咳嗽、Velcro啰音、有甲氨蝶呤用药史、RF阳性、CCP抗体阳性、寒湿痹阻证是RA患者并发ILD的独立危险因素，据此建立的列线图模型对RA患者ILD发生风险具有良好的预测效能。但本研究仍存在一定的局限性：首先，回顾性研究存在信息偏倚、选择偏倚的可能，且本研究是单中心研究，纳入样本量较小，数据的代表性有限；其次，研究中未能明确各个危险因素对肺部生理病理的具体影响机制，未能追踪患者的长期预后，故该列线图模型仍需前瞻性、大样本量、多中心的研究进一步验证和完善。

作者贡献：葛修芹进行文章的构思与设计，撰写、修订论文；张金山进行研究的实施与可行性分析，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理；葛修芹、张忠诚进行数据收集、整理、分析；葛修芹、张金山进行结果分析与解释。

本文无利益冲突。