芬太尼合成新方法

摘要：本文介绍一种新的芬太尼的制备方法。丙酸与N，N-羰基二咪唑在溶剂中缩合得到中间态，再将N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺溶于溶剂，冷却条件下滴加到含有中间态的反应液中，反应得到最终产品芬太尼。

关键词：芬太尼;丙酸;N，N-羰基二咪唑;N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺

【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）05-114-02

芬太尼的化学名为：N-苯基-N- [1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基]丙酰胺，其结构由下式（1）表示：

1960年，杨森制药公司的创始人保罗·杨森博士发明了一种镇痛药芬太尼（Fentanyl），其作用机制与吗啡相似，但比吗啡镇痛效果更强、副作用更小，为阿片受体激动剂。芬太尼于1972年在美国上市，在临床上适用于麻醉前、中、后的镇静与镇痛，是目前全身麻醉中常用的药物。

目前专利文献US3164600、FR1344366报道了N-（1-苄基哌啶-4-基）-N-苯基丙酰胺通过钯碳催化脱除苄基保护基，得到中间体N-苯基-N-（4-哌啶基）哌啶酰胺，随后在溶剂4-甲基-2-戊酮中，与1-氯-2-苯乙烷进行N-烷基化反应得到最终产物芬太尼式（1）。反应方程式如下：

该方法不足之处在于脱苄基反应中采用昂贵的钯碳试剂，生产成本较高。此外，如何控制原料药中的元素杂质Pd也是一个问题。

Sheng‐Hsu Zee等人在J. Chin. Chem. Soc杂志上报道了以N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺为原料，在甲苯中与丙酸酐酰化得到式（1）。反应方程式如下：

此步骤收率高达88%，这是该方法的最大优势，但由于使用了毒性较大的苯类试剂，无法满足现如今制药行业对产品的质量要求，因此该方法仍有优化空间。

2013年，US 20130281702A1报道了还是以N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺为原料，在三乙胺条件下，与丙酰氯发生酰化反应得到式（1）。反应方程式如下：

该方法对之前的反应作了一定的优化，使用三乙胺和乙酸乙酯等有机试剂替代了甲苯，减少了溶剂的毒性;但使用了腐蚀性强、活性高的酰氯试剂，对反应设备腐蚀大，操作过程会有大量酸性气体放出，不利于工业化生产。

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种芬太尼的制备方法，该方法操作方便，收率高，且安全环保，适合工业化生产。

本文是通过以下技术方案实现芬太尼的制备，包括以下步骤：

丙酸与N，N-羰基二咪唑在溶剂中缩合得到中间态，再将N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺溶于溶剂，冷却条件下滴加到含有中间态的反应液中，继续反应得到最终产品芬太尼。

反应方程式如下：

所述丙酸、N，N-羰基二咪唑和N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺的摩爾比为1：1.0～2.0：0.8～1.2。

优选的，所述丙酸、N，N-羰基二咪唑和N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺的摩尔比为1：1.5：1。

进一步的，所述溶剂为二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃中一种或两种以上混合。

优选的，所述溶剂为二氯甲烷。

进一步的，所述反应的温度为5℃～35℃，时间为2h～7h。

优选的，所述反应的温度为5℃～15℃，时间为4h～5h。

与现有技术相比，本方法具有以下有益效果：

（1）避免了使用酰氯试剂，没有酸性气体产生，对环境、设备友好。

（2）以丙酸为原料，与N，N-羰基二咪唑（CDI）缩合得到中间态，再与N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺进行缩合得到最终产品芬太尼。本发明产品收率高，杂质少，操作简单，适合大规模生产。

（3）本发明的合成方法所需反应温度低，避免了高温反应，生产能耗低，具有较高的经济价值。

具体实施方式

实施例1

将5.0g 丙酸，加入至250mL三口瓶，加入50mL二氯甲烷搅拌溶清，分批加入16.42g（1.5eq） N，N-羰基二咪唑（CDI），加完后，搅拌1h;再将18.93g N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺溶于50mL二氯甲烷中，保持5～15℃条件下，将上述二氯甲烷溶液滴入三口瓶中，反应4-5h，TLC监控原料反应完，反应体系加入清水，搅拌30min，分层，有机相用清水洗至中性，减压浓缩至干，得到19.53g产品，收率86.0%。纯度采用HPLC法，在220nm检测，按面积归一化计算为99.07%。1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ7.49～7.37（m， 3H）， 7.32～7.19 （m， 5H）， 7.08 （d， 2H）， 4.87～4.7 （m， 1H）， 3.6 （d， 2H）， 3.25～3.17 （m， 2H）， 3.16～3.08 （m， 2H）， 2.83 （dd， 2H）， 2.16 （qd， 2H）， 2.06～1.90 （m， 4H）， 1.01 （t， 3H）; MS：[M+H]+=337.4

实施例2

将5.0g 丙酸，加入至250mL三口瓶，加入50mL二氯甲烷搅拌溶清，分批加入10.94g（1.0eq） N，N-羰基二咪唑（CDI），加完后，搅拌1h;再将18.93g N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺溶于50mL二氯甲烷中，保持5～15℃条件下，将上述二氯甲烷溶液滴入三口瓶中，反应4-5h，TLC监控原料反应完，反应体系加入清水，搅拌30min，分层，有机相用清水洗至中性，减压浓缩至干，得到16.12g产品，收率71.1%。纯度采用HPLC法，在220nm检测，按面积归一化计算为96.7%。

实施例3

将5.0g 丙酸，加入至250mL三口瓶，加入50mL二氯甲烷搅拌溶清，分批加入21.89g（2.0eq）N，N-羰基二咪唑（CDI），加完后，搅拌1h;再将18.93g N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺溶于50mL二氯甲烷中，保持5～15℃条件下，将上述二氯甲烷溶液滴入三口瓶中，反应4-5h，TLC监控原料反应完，反应体系加入清水，搅拌30min，分层，有机相用清水洗至中性，减压浓缩至干，得到19.17g产品，收率84.4%。纯度采用HPLC法，在220nm检测，按面积归一化计算为97.75%。

参考文献：

[1] US 3164600， FR1344366.

[2] Sheng-Hsu Zee and Wan-Kung Wang， J. Chinese Chem .Soc， 27， 147-149（1980）.

[3] US 2013/0281702 A1， Oct. 24， 2013

作者简介：吴滢，女，1986年2月生，甘肃永登人，汉 ，硕士研究生，讲师，研究方向：有机合成。

江苏省淮安技师学院 江苏 淮安 223001