念珠菌性阴道病的病机及其耐药机制的相关研究进展

景婷婷 李小静

【摘要】念珠菌性阴道病是一种以女性阴道粘膜红肿、外因瘙痒以及豆腐渣样白带为主要症状的疾病，主要的致病菌是白色念珠菌。近年来，由于我国二胎政策的开放、口服避孕药以及没有正规应用抗生素等原因，致感染率较前增高。抗真菌药物的滥用，耐药念珠菌的分离率逐年上升，都增加了该病的治疗难度。本文从病因及耐药机制两方面对该病进行探讨，旨在阐明念珠菌性阴道病的诊断和治疗，为临床治疗提供参考。

【关键词】阴道念珠菌病;发病机制;耐药机制;临床研究进展

【中图分类号】R271.1 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）05-081-02

近年来，念珠菌性阴道病的发病率急剧上升，仅次于细菌性阴道炎。探讨本病的病因及耐药机制，可为本病的临床诊断和治疗提供重要参考。

1.发病机制阐述

念珠菌广泛分布在自然界中。它是一种条件致病菌，主要分布于口腔、皮肤、粘膜、消化道、阴道[1]。相关医学文献报道白色念珠菌的主要致病因素包括菌丝的粘附、有利于真菌入侵的酶、菌丝的形成、表型的转换[2]。

1.1粘附

白色念珠菌致病时，首先需要附着于宿主细胞[3]。黏附素是白色念珠菌产生的一种特异性蛋白，可诱导致病菌与宿主发生粘附[4]。凝集素样序列蛋白家族是目前研究最全面的一种黏附素，包括8种蛋白（Als1～7 and Als9），其中Als1、Als3和Als5介导白色念珠菌粘附阴道上皮细胞，起决定性作用的黏附素是Als3[5]。此外相关文献报道，白色念珠菌黏附素还包括菌丝蛋白（HwP1）[6]。

1.2形态转换

白色念珠菌是一种多形态的真菌，可分为菌丝和孢子。菌丝与孢子之间的形态转化能力称为二态性，菌丝相是真菌的侵袭能力更强的一种状态。孢子相传播能力相对较强[7]。

1.3分泌水解酶

白色念珠菌粘附于宿主后，形成具有致病性的菌丝相，在结构转换过程中产生多种胞外水解酶。如磷脂酶、天冬氨酸蛋白酶、脂蛋白酶等[8]。其中最重要的水解酶是分泌型天冬氨酸蛋白酶。分泌型天冬氨酸蛋白酶家族包括Sap1～8，分泌到细胞外的基质中发挥作用，而Sap9和Sap10依舊结合在细胞表面[9]。其中，Sap2在白色念珠菌不同的致病阶段中均发挥着重要作用，对白色念珠菌的逃避、粘附、上皮损伤、浸润等都有影响[10]。

其次，白色念珠菌入侵细胞，必须破坏细胞膜，膜的主要成分为磷脂和蛋白质，必须有溶解这些成分的蛋白酶、磷脂酶等参与。其中磷脂酶能够降解磷脂从而降低细胞的稳定性，导致细胞的溶解，可以推断磷脂酶是破坏宿主细胞的主要毒力因子[11]。

1.4调节和感应PH值的能力

在人类宿主中，白色念珠菌的生存环境是由弱酸性到弱碱性动态变化的，因此白色念珠菌需具备适应PH变化的能力，有报道称，念珠菌性阴道病的发生与细胞壁糖苷酶（PHR）的表达直接相关，其中PHR2在酸性环境中表达，是致病的直接因素[12]。由此推断，酸性环境不影响白色念珠菌的侵袭能力。

2.常见抗真菌药物耐药机制阐述

念珠性阴道病的临床治疗方案较多，其中常用的唑类药物耐药较明显，以及全新的抗真菌药棘白素类近些年也出现了耐药，因此明确耐药机制可进一步指导临床用药，具体情况如下：

2.1唑类药物耐药机制

研究结果表明，唑类药物靶酶CaErg11、CaUPC2的突变可导致白色念珠菌对唑类药物的耐药。REG3失活致麦角甾醇细胞的合成受限，也可引起对唑类药物的拮抗。此外，药物外排泵相关基因ABC转运蛋白（CaCdr1和CaCdr2）和MFS转运蛋白（CaMdr1）的过表达、CaCDR1和CaCDR2表达的转录因子编码基因CaTAC1以及调控CaMDR1表达的CaMRR1的突变都可导致对唑类药物耐药。CaCdr-1、CaUPC2的表达影响其及对唑类药物的敏感]。与药物的摄入相关的CaCdr6/Roa1的缺失导致TOR信号通路的过度激活也可导致对唑类药物耐药。生物膜的形成也可影响抗真菌药物的摄入，从而导致对唑类药物的不敏感[13]。

2.2棘白素类药物耐药机制

FKS1编码因子的突变可影响1，3-β-氨基葡聚糖酶的合成，导致白色念珠菌对棘白菌素产生耐药性。据最新报道，当FKS1表达的负调控因子FKS2和FKS3缺失时，FKS1的表达显著增加，严重影响了其对棘白菌素受体活性药物的敏感性。PKC信号通路、钙调磷酸酶信号通路和Hsp90也能有效调控菌株对棘白素抗菌药物的高敏感性[12]。

综上，白色念珠菌病的主要致病机制和耐药机制较为复杂。虽然病因上研究较全面，但本病的感染率仍呈上升趋势。当前药物疗法用以疾病的治疗主要是局部用药结合系统疗法，但未能早期诊断真菌感染的类型，以及长期用药，导致了耐药性的增加。因此，如何降低白色念珠菌的耐药性至关重要。

参考文献

[1]姜月红，李晓林，孙健，闫莉，王彤，尤玉红，金薇，王锋，张超.（1，3）-β-D葡聚糖水平在抗菌药物治疗白色念珠菌病疗效中的评价作用[J].中国医学，2019，9（05）：22-24+38.

[2]MendlingW.Vaginalmicrobiota[J].AdvExp MedBiol.2016，902：83-93.

[3]张婷，朱原菊，林勇平，等.白色念珠菌细胞壁酸碱不溶性（1，3）-β-D-葡聚糖的分离、提取和分析[J].热带医学杂志，2014，14（6）：710-713.

[4]冯强生，哈小琴，宋月娟，等.（1，3）-β-D葡聚糖检测对深部真菌感染患者合理用药的临床意义[J].国际检验医学杂志，2013，34（21）：2844-2845.

[5]Fu Y，Phan QT，Luo G，et al.Investigation of the function of Candida albicans Als3 by heterologous expression in Candida glabrata[J].In-fection and Immunity，2013，81（7）：2528-2535.

[6]劉长平.念珠菌性阴道炎病机及耐药机制研究进展[J].中国处方药，2019，17（02）：33-34.

[7]Mayer FL，Wilson D，Hube B.Candida albicans pathogenicity mecha-nisms[J].Virulence，2013，4（2）：119-128.

[8]张思思，夏维婷，周志阳，徐欣欣，吴雪清.念珠菌性阴道炎发病机制及耐药机制的研究进展[J].中华全科医学，2017，15（11）：1952-1955.

[9]Wu H，Downs D，Ghosh K，et al.Candida albicans secreted aspartic proteases 4-6 induce apoptosis of epithelial cells by a novel Trojan horse mechanism[J].FASEB journal：official publication of the Fed-eration of American Societies for Experimental Biology，2013，27（6）：2132-2144.

[10]Kumar R，Saraswat D，Tati S，et al.Novel Aggregation Properties of Candida albicans Secreted Aspartyl Proteinase Sap6 Mediate Virulence in Oral Candidiasis[J].Infection and Immunity，2015，83（7）：2614-2626.

[11]廖万清，陈敏，方文捷.医学真菌研究的前沿及热点[J].新发传染病电子杂志，2018，3（03）：129-133.

[12]Motta FL，Melo BA，Santana MH.Deprotonation and protonation of humic acids as a strategy for the technological development of pH-re-sponsive nanoparticles with fungicidal potential[J].New Biotechnol-ogy，2016，33（6）：773-780.

[13]张浩;刘伟.致病性念珠菌对常见抗真菌药物的耐药性研究进展[J].菌物学报，2020，39（11）：2109-2119.

作者简介：景婷婷，199.212.23，女，汉族，河北省邯郸市，硕士研究生，皮肤性病学。

河北工程大学临床医学院 河北  邯郸  056002