乳腺癌治疗药物的研究进展分析

刘小梅

摘要：乳腺癌（Breast cancer）作为女性高發恶性肿瘤，是乳腺上皮细胞增殖失控引起的恶性病变，其不仅会影响患者身心健康，亦可威胁患者生命。手术为治疗乳腺癌的首选方案，但因我国居民保健意识不强、疾病早期症状不明显，导致大部分患者在出现乳头溢液、腋窝淋巴结肿大等症状后入院检查确诊，此时已错失最佳治疗时机，因此化疗、靶向治疗、放疗等被广泛应用于临床，现就乳腺癌治疗药物进行论述，旨在为临床控制乳腺癌患者病情、延长其生存周期提供参考。

关键词：乳腺癌;治疗;药物;研究;靶向治疗

【中图分类号】R737.9             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）05-117-01

统计显示[1]，乳腺癌是导致全球女性死亡的主要原因，及早治疗是控制患者病情的关键措施，但目前尚未明确其具体致病原因多认为遗传、生活方式、激素分泌、接触放射线等因素密切相关，加之随着医疗技术发展多学科综合治疗方案被应用于该病治疗中，不仅明显改善其预后效果，亦可降低疾病死亡率[2]。放化疗作为术后辅助治疗手段可改善病灶控制率，亦可延长患者生存周期;作为姑息治疗手段可缓解其临床症状，提高其整体生存质量，本文就乳腺癌治疗药物相关内容进行性概述。

1.新辅助化疗

既往多选择蒽环类、紫杉类化疗药物作为乳腺癌患者新辅助化疗的常规方案，但近年随着医药学发展发现乳腺癌患者对蒽环类均有抗药性;其次蒽环类药物具有一定心脏毒性，因此临床应用受到限制。铂类药物作为DNA交联剂在进入机体内部后可与肿瘤细胞DNA交联，不仅会导致肿瘤细胞DNA双链断裂亦可影响肿瘤细胞的合成，对缺乏修复染色体BRCA1基因的恶性肿瘤效果更理想[3]。

2014年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议上多项研究结果显示铂类与紫杉类药物联合对乳腺癌患者进行化疗可获得理想价值，因此临床对含铂类化疗方案愈发重视，尽管临床尚未明确其对乳腺癌作用机制，但相信铂类药物应用于乳腺癌有巨大前景。

2.辅助化疗

目前临床将蒽环类、紫杉类药物纳入辅助乳腺癌辅助化疗方案已达成共识，而近年多项研究中提及吉西他滨应用于晚期乳腺癌Ⅲ期试验中，有学者在Ⅲ期试验中通过对比一线、二线、三线晚期乳腺癌发现吉西他滨联合铂类治疗后PFS、OS分别为4.1月、11.1月。

有研究显示伊沙匹隆在乳腺癌Ⅲ期治疗中，对蒽环类、紫杉类耐药的乳腺癌患者给单药卡培他滨、卡培他滨与伊沙匹隆联合显示，联合给药后患者客观缓解率为31%高于单一给药15%;PFS为4.2月高于单一给药1.7月，可见伊沙匹隆在延长乳腺癌Ⅲ期患者生存周期中更具优势。

3.靶向治疗

3.1以人类表皮生长因子受体Ⅱ为靶点的药物

3.1.1曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是经过美国食品药品监督管理局（FDA）批准被应用于早期乳腺癌、转移性乳腺癌治疗的靶向药物;其使用后可实现人类表皮生长因子（Human epidermal growth factor，hEGF）受体Ⅱ受体胞外区与免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）稳定区抗体决定簇的有效嵌合，治疗过程中药物可结合hEGF受体Ⅱ胞外区域，不仅可对二聚体形成干扰作用，亦可对细胞更新周期进行抑制，达到控制肿瘤生长的目的[4]。

3.1.2拉帕替尼

拉帕替尼应用在乳腺癌治疗中可同时以hEGF受体Ⅱ和hEGF受体为靶点的激酶抑制剂，该药物可与腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）竞争性结合，不仅可阻断酪氨酸激酶的自身磷酸化反应，亦可对蛋白激酶活性进行抑制，在抑制肿瘤细胞的分化的同时控制疾病进展[5]。其次拉帕替尼在靶向治疗中可阻断核因子激活的B 细胞的κ-轻链增强通路，达到促进肿瘤细胞凋亡的目的，可影响不同特征乳腺癌细胞的生长;此外临床证实拉帕替尼应用在乳腺癌患者靶向治疗中既不会产生新增毒性反应，亦可穿透血脑屏障提高治疗效果，因此近年被广泛应用在乳腺癌治疗中。

3.1.3帕妥珠单抗

帕妥珠单抗（2C4）属于人工合成的人源化然克隆抗体之一，在乳腺癌治疗中以hEGF受体Ⅱ为靶点，治疗过程中与靶点细胞外区结合可对hEGF受体Ⅱ及其他家族成员进行抑制，不仅可阻断信号通路传导，亦可与曲妥珠单抗联合可发挥协同作用不仅可阻断hEGF受体Ⅱ信号传导;其次临床证实2C4在实际治疗中心脏毒性较曲妥珠单抗药物小[6]。

3.1.4曲妥珠单抗-药物共轭物（Trastuzumab-drug conjugate，T-DM1）

抗体偶联药物是一种潜力较强的新型肿瘤靶向药物，具有治疗疗效最大化、毒副作用小等优势，HER-2阳性乳腺癌侵袭性较强、预后效果较擦，经以曲妥珠单抗为基础的规律治疗后有50%患者会出现复发、转移等情况。

T-DM1是以hEGF受体Ⅱ为靶点的靶向治疗药物，亦是获批治疗乳腺癌的抗体偶联药物，T-DM1在乳腺癌治疗中可提高抗肿瘤活性，且不良反应率更低，既可确保美登素细胞毒类药物稳定的进入hEGF受体Ⅱ表面，亦可保留美登素与曲妥珠单抗自身存在的抗肿瘤活动，通过对比发现T-DM1治疗进展后的乳腺癌患者效果显著[7]。

3.2以上皮生长因子受体为靶点的药物

上皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）是原癌基因的C-erb B1表达产物，EGF受体表达增高会影响患者病情，亦可出现癌细胞浸润、转移、预后差等问题。EGF在乳腺癌治疗中多分为两类，一种是作用于细胞内的单克隆抗体，另外一种是作用于细胞内的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。

3.2.1西妥昔单抗

西妥昔单抗（爱必妥）作为一种免疫球蛋白G抗体，在治疗中可对EGF受体与EGF因子的结合进行阻断，在抑制TKIs信号与活性的同时，阻碍癌细胞的生长、分化，达到灭杀癌细胞的目的;其次爱必妥在乳腺癌化疗中可刺激EGF内在化作用，通过负向调控可引发抗体细胞媒介作用，让自身免疫细胞对具有EGF受体的癌细胞对攻击，达到清除机体内癌细胞的目的[8]。

3.2.2吉非替尼

吉非替尼属于TKIs可与TKI催化区域上的Mg-ATP结合位点结合，不仅可对TKI活性进行抑制，在阻断信号传递的同时促使癌细胞凋亡。

3.2.3厄洛替尼

厄洛替尼属于高效TKIs之一，以EGF受体为靶点的特异性药物，可直接作用于细胞内，并通过与ATP竞争，可与受体络氨酸激酶胞内催化部位相结合，不仅可阻断癌细胞的信号传导，亦可对癌细胞的迁移、增殖进行抑制，提高乳腺癌患者化疗敏感性[9]。

3.3以TKI为靶点的药物

3.3.1舒尼替尼

舒尼替尼属于高选择性多靶点蛋白激酶的一种小分子抑制剂，在乳腺癌治疗中通过干细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor，VEGF）等多种信号通路进行抑制，发挥抗癌细胞增殖活性、血管生长的目的，但临床证实其治疗效果不理想。

3.3.2索拉非尼

索拉非尼具有小分子多靶点生物特异性，在乳腺癌治疗中既可对FLT、 KIT受体TKI活性进行抑制，亦可对多种信号通路进行阻断，通过直接抑制癌细胞的内增殖反应，对PDGFR、VEGFE 活性进行抑制，亦可对癌细胞生长进行间接抑制。

3.4以VEGF为靶点的药物

VEGF可对新生血管的形成、内皮细胞的增殖有促进作用，在乳腺癌治疗中既可增加血管通透性，亦可改变细胞外基质。以VEGF为靶点的药物可对机体内信号传导通路进行抑制，达到控制癌变组织血管新生的目的，并对癌细胞的转移、增殖等进行抑制，且治疗后可降低复发率。

常见药物包括贝伐单抗，其应用在乳腺癌治疗中可对VEGF与其他受体的结合进行抑制，在抑制有丝分裂活性的同时，对肿瘤新生血管的形成进行抑制，达到抑制癌细胞增殖、分化的目的，但其使用后会出现明显不良反应，表现为气管损伤并发症等，但其在肺癌、结肠癌、脑癌等疾病治疗中效果得以证实。

4.其他治疗方案

除上述方案外近年内分泌激素，帕博西尼、玻玛西林等CDK4/6抑制剂被广泛应用于乳腺癌临床。

5.小结及展望

目前国内治疗乳腺癌多选择曲妥珠单抗进行靶向治疗，但自进入21世纪后分子生物学、基因组学被应用于临床，分子靶向治疗药物是乳腺癌治疗中最活跃的领域，目前虽证实此类药物可控制乳腺癌患者病情，但实际用药中依旧存在较多亟待解决问题，例如单一给药临床疗效不理想、价格高等问题会增加患者经济压力，因此临床进一步对治疗乳腺癌药物进行研究，确保靶向治疗疗效最大化。

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