猪肺表面活性物质与牛肺表面活性物质治疗新生儿呼吸窘迫综合征疗效比较的Meta分析

梅昭均，李丹丹，凌宝田，陈秋杉，王燕

(1.重庆医科大学附属永川医院，重庆 402160；2.青岛大学基础医学院，山东青岛 266071；3.重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014)

呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)是早产儿呼吸衰竭的主要原因，胎龄越小发病率越高[1]。RDS主要由肺表面活性物质(PS)缺乏导致肺泡表面张力增加、肺泡萎陷、肺顺应性降低，从而导致以生后数小时出现进行性呼吸困难为主的临床表现[2]。目前治疗新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)的最佳策略为人工呼吸支持联合PS替代疗法[3]。外源性PS替代疗法已被证明可以降低病死率、支气管肺发育不良(BPD)和气胸发生率及机械通气和氧气需求[4-6]。目前常用的外源性PS有猪PS和牛PS，因其脂类和表面活性蛋白等成分差异，尚不清楚二者治疗NRDS的疗效和预后等是否有差异[7-8]。因此，有必要进行Meta分析，为临床选用PS治疗NRDS提供参考。

1 资料和方法

1.1 纳入标准与排除标准

纳入标准：(1)随机对照试验(RCT)，研究对象为NRDS患儿；(2)试验组(T)干预措施“经鼻持续气道正压通气(nCPAP)或机械通气+猪PS”，对照组(C)“nCPAP或机械通气+牛PS”；(3)结局指标包括病死率、重新给予PS率、72 h拔管率、氧暴露时间、住院时间、辅助通气时间及并发症发生率[气漏、肺出血、败血症、BPD、动脉导管未闭(PDA)、新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)、呼吸机相关性肺炎(VAP)]。排除标准：(1)队列研究、回顾性研究、综述、个案报告等；(2)PS来源、厂家不明；(3)无法提取数据或未获得全文；(4)非中、英文文献。

1.2 检索策略

电子检索数据库，包括中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方数据(Wanfang data)、EMBase、the Cochrane Library、PubMed等，并追踪相关参考文献。检索策略采用“主题词+自由词”。中文检索词“新生儿”“早产儿”“肺透明膜病”“呼吸窘迫综合征”“肺表面活性物质”。英文检索词“pulmonary surfactant”“surfactant”“respiratory distress syndrome”“neonatal respiratory distress syndrome”“infant”“newborn”“preterm infant”“neonatal prematurity”。检索时限从建库至2019年6月。

1.3 文献筛选、数据提取和偏倚风险评价

两名研究者独立完成文献筛选、数据提取和质量评估，出现争议与第三位研究者讨论解决。采用Cochrane干预系统评价手册[9]评估纳入研究的偏倚风险:(1)选择偏倚，随机序列生成，分配隐藏；(2)实施和测量偏倚，干预措施和结果评估的盲法；(3)随访偏倚，结局数据完整性；(4)报告偏倚，是否选择性报告研究结果；(5)其他偏倚来源。

1.4 统计学方法

应用RevMan 5.3软件。以比值比(OR)作为二分类资料的效应指标，均数差(MD)或标准化均数差(SMD)作为连续型变量资料效应指标。异质性选择I2定量分析：若I2<50%，选择固定效应模型进行Meta分析；若I2≥50%，首先寻找临床异质性来源，选择随机效应模型进行Meta分析。应用Stata 12.0软件行Egger’s定量分析方法评估发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程和结果

初步检索获得7 707篇文献，经过筛选，最后纳入22项研究[10-31]，共计2 351例患儿。国际通用的猪PS为固尔苏(Curosurf)，牛PS包括Beractant、Bovactant、BLES、珂立苏(Kelisu)。纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.2 纳入研究质量评估

使用Cochrane手册风险评估工具[9]评估纳入研究的质量。纳入文献[10-31]均为RCT。11篇文献[10，12-16，18，20-21，29，31]汇报了详细的随机方法。8篇文献[10，15-19，21-22]采取密闭信封法，其余未报告详细分配隐藏方法。4篇文献[13，16，19，21]实施双盲法，其余未报告具体盲法。见表2。

表2 纳入研究质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 病死率 共纳入18项RCT[10-27]。固定效应模型Meta分析结果显示，猪PS组的病死率低于牛PS组[OR=0.75，95%CI(0.56，0.99)，P<0.05]。见图1。

图1 病死率的Meta分析

2.3.2 重新给予PS率 共纳入13项RCT[11-22，27]。随机效应模型Meta分析结果显示，猪PS组重新给予PS率低于牛PS组[OR=0.33，95%CI(0.22，0.51)，P<0.01]。见图2。

图2 重新给予PS率的Meta分析

2.3.3 72 h拔管率 共纳入3项RCT[11-12，17]。固定效应模型Meta分析结果显示，猪PS组的72 h拔管率高于牛PS组[OR=2.80，95%CI(1.61，4.86)，P<0.01]。见图3。

图3 72 h拔管率的Meta分析

2.3.4 氧暴露时间 共纳入11项RCT[10-11，13-16，25-29]。随机效应模型Meta分析结果显示，猪PS组的氧暴露时间短于牛PS组[SMD=-0.45，95%CI(-0.84，-0.06)，P<0.05]。见图4。

图4 氧暴露时间的Meta分析

2.3.5 住院时间 共纳入15项RCT[11-15，18-20，25-31]。随机效应模型Meta分析结果显示，两组患儿住院时间比较差异无统计学意义[SMD=-0.17，95%CI(-0.41，0.06)，P>0.05]。见图5。

图5 住院时间的Meta分析

2.3.6 辅助通气时间 5项RCT[11，13，15-16，25]研究了无创通气时间，随机效应模型Meta分析结果为[SMD=-0.49，95%CI(-1.09，0.10)，P>0.05]。9项RCT[11，15-16，19，24，26-29]研究了机械通气时间，随机效应模型Meta分析结果为[SMD=-0.44，95%CI(-0.98，0.10)，P>0.05]。两组辅助通气时间比较差异均无统计学意义。

2.3.7 并发症 猪PS组的气漏、BPD、PDA等发生率均低于牛PS组(P<0.05)。两组患儿肺出血、败血症、NEC、VAP等发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 并发症发生情况

2.4 发表偏倚

Egger’s定量检验显示，重新给予PS率、病死率、气漏发生率、肺出血发生率、PDA发生率、BPD发生率、住院时间和氧暴露时间均无明显发表偏倚(P均>0.05)。

3 讨论

外源性PS替代治疗是一种标准且广泛使用的NRDS疗法[5]。然而，不同动物源性PS成分不同，其疗效差异尚不清楚[8]。本Meta分析结果显示，与牛PS组相比，猪PS组病死率、重新给予PS率较低，72 h拔管成功率较高，氧暴露时间较短，气漏、BPD、PDA等发生率较低。PS能降低肺泡表面张力、防止肺泡萎陷、改善肺顺应性和气体交换功能。猪PS更能降低BPD发生率，可能是由于较少暴露于氧气和机械通气，且具有更高浓度的磷脂和表面活性蛋白(SP)。PS发挥功能主要依赖磷脂和SP-B、SP-C的协同作用，尤其是SP-B，是稳定PS薄膜并使其在空气/液体界面扩散所必需的，也可以保护磷脂免受磷脂酶诱导的水解[32-33]。与牛PS相比，猪PS的磷脂和SP-B含量更高，同时一些次要的磷脂可以保护PS免于分解代谢，能够长时间保持有效PS浓度，从而促进肺功能更快、更大程度地改善[34]。

本研究局限性：(1)纳入文献多数未说明具体随机方法和分配隐藏情况，可能存在选择、实施、测量偏倚；(2)不同国家使用呼吸机和撤机的标准不尽一致，可能影响呼吸机使用率与通气时间；(3)不同文献PS用药剂量不一致，可能影响Meta分析结果可靠性。

综上所述，现有证据表明，与牛PS相比，使用猪PS治疗NRDS可更有效地降低病死率、重新给予PS率，提高72 h拔管成功率，缩短氧暴露时间，且并发症发生的风险较小。但受纳入文献样本量和质量的限制，该结论需进一步开展大规模高质量RCT加以验证。