认知损伤与老年人全死因死亡率关系的Meta分析

王宇,巩秀珍,翟鸿瑞,姜文洁

(1 青岛大学医学部流行病与卫生统计学教研室,山东 青岛 266021； 2 青岛大学医学院松山医院)

认知功能损伤是痴呆和轻度认知障碍(MCI)最关键的诊断标准之一，可能反映出了不健康的生活方式、共病状态和整体老化等[1]。不佳的认知表现与多种不良结局有关，例如衰弱、跌倒和入院率增高等。然而，认知损伤与死亡是否独立相关仍有争议，尚未被推荐用于全死因死亡率的风险评估。这可能是由于：①认知功能障碍常与痴呆共存，可能不是一个独立的预测指标；②在现有研究中，不良认知功能的死亡率风险大小不一致，尤其是轻度认知损害。虽然既往有系统综述显示，患有认知功能障碍的老年人全死因死亡率增加，但目前仍然缺乏定量评估和剂量-反应关系研究[2]。本文对认知功能损伤和全死因死亡率的关联进行了Meta分析。由于认知受损的定义不同影响了研究之间的可比性，因此本文选择了临床使用最广泛的简易精神状态检查量表(MMSE)以及包含MMSE的组合量表作为筛选工具[3]，以系统地评估老年人认知功能损伤与全死因死亡率风险之间的关联和潜在剂量-反应关系。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索PubMed、Web of Science、万方和中国知网等数据库中的中英文文献，时间为建库至2019年12月。英文检索词为“cognition”(或“cognitive function”、“cognitive”、“neuropsychology”、“neuropsychological”)和“mortality”(或“death”)和“prospective”(或“cohort”、“nested case-control study”、“case-cohort study”、“longitudinal”、“follow up”、“follow-up”)和“old”(或“aged”、“aging”、“ageing”、“elder”、“geriatric”、“senior”、“community”、“ge-neral population”)；中文检索词为“认知”和“死亡”和“前瞻性”。阅读文题和摘要后排除无关文献，阅读全文后根据纳入和排除标准进一步筛选出相关文章，并对入选文献中的参考文献进行了手工检索。文献筛检由两人独立进行。如意见不一，则通过讨论达成共识。

1.2 纳入和排除标准

文献的纳入标准为：①原创前瞻性观察研究(包括队列研究、巢式病例对照研究和病例队列研究)；②研究对象为老年人群(≥60岁)；③暴露为基线时使用MMSE评估的认知功能；④结局为全死因死亡；⑤提供相对危险度(RR)或危险比(HR)及其95%置信区间(CI)，或可经计算得出；⑥如果同一人群数据在多个研究中重复出现，则选择最为详尽的数据。排除标准为：①研究对象为特定疾病人群；②数据或队列重复；③未调整混杂因素。

1.3 数据提取

由两位研究员使用统一的数据收集表，独立提取数据，包括第一作者姓名、出版年份、研究对象的年龄和性别、随访时间、总样本量和死亡人数、基线认知功能的测量方法、正常认知功能的截断值、HR和95%CI，以及所调整的潜在混杂因素。剂量-反应分析数据包括MMSE评分每个等级(至少3个剂量等级)的研究对象(观察人年数)、死亡人数、HR与95%CI。每个等级MMSE评分的中位水平被用来估计相应HR的剂量-反应关系。提取调整因素最多的HR，以最大程度上对潜在混杂因素进行控制。使用纽尔斯卡-渥太华量表(NOS)从选择性、可比性和结局方面评估纳入文献各队列研究的质量。

1.4 统计分析方法

采用STATA 15.0软件进行统计分析。用HR值及其95%CI的倒数逆方差的加权平均数估计认知功能受损与全死因死亡率之间的关系。采用I2评价研究间的异质性，以25%、50%和75%的I2值分别代表低、中、高异质性。异质性较小(I2<50%)时采用固定效应模型(FEM)合并效应量，而异质性处于中至重度(I2≥50%)时则采用随机效应模型(REM)合并效应量，同时绘制森林图。按地区、年龄、随访时间、样本量、研究质量和15个协变量(基线痴呆、基线虚弱、收入、体质量指数、抑郁、体育活动、教育、日常活动、血压、血清胆固醇、吸烟、饮酒、糖尿病、心血管疾病、癌症)等进行亚组分析。使用Meta回归探讨潜在的异质性来源。使用影响性分析评估单一研究是否会显著影响评估结果。以I2>50%为标准进行敏感度分析，验证结论的稳健性。使用漏斗图和Egger检验法评估发表偏倚。

采用两阶段的REM进行剂量-反应关系Meta分析：在第一阶段，应用3节点的限制性立方样条模型和广义最小二乘回归模型来分析剂量-反应关系；第二阶段，使用最大似然法合并效应值。并对第二个样条的回归系数β2进行显著性检验以判断剂量-反应关系的非线性部分。以27分(正常认知范围的中间值[3])为参考值，评价较低MMSE评分与老年人全死因死亡率之间的剂量-反应关系。所有检验均为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 纳入文献特征

经文献检索和筛选，共纳入38篇文献[4-41]，其中4篇文献仅按照性别分层分析[13,16,20,41]。共计42个研究，包含了95 064例参与者，其中有29 269例在随访期内死亡。文献检索的过程见图1。

本文42项研究中，14项源于亚洲、15项源于欧洲、10项源于北美、1项源于南美洲、2项源于澳大利亚；随访时间为1.25～20.00年，随访时间>10.00年研究有12项；参加者人数205～12 552人；研究质量评分范围为6～9星。纳入研究的基线特征信息见表1。

表1 认知功能损伤与全死因死亡率相关性研究文献的基本特征

2.2 认知功能损伤与全死因死亡率的Meta分析

与认知功能正常者相比，不同程度的损伤与总死亡风险增加之间的关联有统计学意义(n=42；HR=1.64，95%CI=1.51～1.78;I2=81.3%；REM)，该关联在80岁以上的高龄老人中同样存在(n=8；HR=1.53，95%CI=1.19～1.97；I2=86.6%)。为最大程度排除痴呆影响，本文对最轻程度的认知损伤研究进行单独合并，结果仍具有统计学意义(n=20；HR=1.33，95%CI=1.24～1.43；I2=66.3%；REM)。对不同地区的文献分析表明，北美洲(n=10；HR=1.58，95%CI=1.33～1.89)、南美洲(n=1；HR=1.91，95%CI=1.83～2.00)、欧洲(n=15；HR=1.63，95%CI=1.40～1.89)、亚洲(n=14；HR=1.67，95%CI=1.39～2.01)和澳大利亚(n=2；HR=1.65，95%CI=1.34～2.03)研究显示认知损伤与全死因死亡率的增加均相关。见图2、3。

当研究排除或调整了基线痴呆时，认知功能损伤与死亡率之间的关联仍具有统计学意义(n=6；HR=1.44，95%CI=1.29～1.59)。在不调整基线痴呆的研究中，合并HR为1.69(n=36；95%CI=1.54～1.85)。见表2。

表2 认知功能损伤和全死因死亡率关联的定量合并与亚组分析

续表2

2.3 剂量-反应关系

在剂量-反应关系分析中，使用了10项研究的数据[4,10,18-19,24,26,29-30,32,34]，共包含了12 010例死亡病例。由MMSE测量的认知功能状态与全死因死亡风险之间呈线性关系(P=0.06)。见图4。与参考值27分相比，全死因死亡的风险随着认知功能的降低而显著增加，MMSE每降低1分，死亡风险增加4%(HR=1.04，P<0.001)。

2.4 异质性来源和敏感度分析

本研究结果显示，各研究间有较高的异质性(I2=81.3%)。基线是否调整衰弱(P=0.005)和基线血脂水平是异质性来源(P=0.023)。鉴于从研究变量层面不能充分解释异质性，为了评估结果的稳健性，本文以I2>50%为标准进行敏感度分析。在排除了9项导致较大异质性的研究后，认知功能损害所导致的全死因死亡风险为1.56(95%CI=1.45～1.66；I2=45.9%；REM；n=33)，异质性I2显著降低，而合并HR无明显变化。影响性分析结果显示，没有单个研究对总合并效应值产生显著影响。

2.5 发表偏倚

漏斗图显示，各研究在总HR值的两侧分布基本对称，Egger检验也未发现发表偏倚(P=0.205)。见图5。

3 讨 论

本文对纳入的42项研究进行了Meta分析。结果显示，基线整体认知功能可能是老年人群中全死因死亡的中等强度预测因子，即使是最轻微的认知受损也与死亡率增加显著相关。全死因死亡率与认知功能呈线性关系，MMSE每降低1分，全死因死亡率增加4%。

本文纳入文献充分考虑到了潜在的混杂因素。年龄是所有研究中最重要的混杂因素。在纳入的42项研究中，37项研究调整了年龄，3项研究使用了出生队列[13,21,30]，1项研究的研究对象基线年龄限制在75～83岁[16]，1项研究的基线年龄限制在65岁及以上[35]。5项研究对基线诊断的痴呆进行了调整或排除[12,27,34,36,39]。1项研究排除了MMSE评分低于18分的参与者[22]，这相当于排除了基线痴呆。大多数研究对研究对象的受教育程度进行了调整，或在确定认知功能的正常截断值时，充分考虑了研究人群的受教育水平。其他混杂因素(如收入、体质量指数、抑郁症等)在部分研究中进行了调整。

认知功能损伤与死亡率风险增加相关的机制尚不明确，目前可能的机制有以下几种。①认知功能障碍可能是痴呆和MCI的表现。既往综述显示，痴呆和MCI病人死亡风险增加[2,42]。②认知损害可能反映了药物的副作用或病人对一些慢性疾病(如糖尿病、高血压等)的控制不佳[43]。③认知损伤也可能反映了“终末衰退”，一些研究发现，当人接近死亡时，整体认知功能下降[44]。④认知功能可能影响健康素养，认知缺陷的人群可能在日常生活中难以获取正确的医疗保健信息以促进和维持健康，从而进一步缩短了寿命[45]。

本研究有以下优点：①本文Meta分析包含了大量的样本，结果更具代表性；②本文纳入的所有研究都是队列研究，能满足时序性因果推论的标准且减少回忆偏差和选择偏差的影响;③本文定量地评估了最轻度认知障碍与全死因死亡率之间的关系，以尽量减少痴呆对结果的影响;④本文使用限制性立方样条模型进行了剂量-反应分析，进一步支持了因果关系的存在。

本研究仍然存在一些局限性。①仅考虑了基线认知功能，而没有探讨认知功能随时间变化对死亡产生的影响，可能会低估认知功能与死亡之间的关联。②只分析了整体认知功能与全死因死亡率之间的关系，而没有研究各认知域与死亡的独立关联。③尽管提取了对潜在混杂因素最大程度控制的HR值，但所纳入的研究对协变量的调整程度仍然不尽相同。④本研究中存在着较大的异质性，且该异质性不能通过亚组分析和Meta回归得到充分解释。在敏感度分析中，以I2>50%为标准，发现有9项研究对异质性有显著影响[5,10,11,15,28,35,37-38,40]。去除这9项研究后，异质性降至45.9%，结果仍然有统计学意义，从而证明了结论的稳健性。

综上所述，使用MMSE量表所评估的基线认知功能可能是老年人群全死因死亡增加的独立预测指标。对老年人进行定期的认知功能筛查是非常有必要的。未来研究需进一步探讨老年人全死因死亡的综合预测因素，以形成一套包含认知功能测量的高效筛查工具，及时识别高危人群，为临床医生和卫生政策的制定者提供依据。