替雷利珠单抗致免疫相关性肾损伤病例分析1例

北京京煤集团总医院（000） 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室（004） 山东省淄博市中心医院（55000）

王丽丽1,2 魏业东2,3 尹月2 张艳华2△

肿瘤免疫治疗已经有了100多年的历史，但进展较为缓慢，直到2011年，以Allison和Tasuku Honjo的发现为基础，FDA批准首个免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）用于治疗晚期黑色素瘤，标志着肿瘤免疫治疗进入了新时代[1]。ICIs的重要机制为阻断T细胞表面的细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）或程序化死亡细胞死亡蛋白（PD-1）/程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）信号通路，从而恢复其杀伤肿瘤细胞的活性[2]。与传统方式不同，ICIs针对的并非肿瘤细胞，而是机体的免疫应答系统，因此在为患者带来生存获益的同时带来了药品不良反应的新问题，特别是免疫相关不良事件（immunerelated adverse events，irAEs）。irAEs几乎可累及各个器官，其中皮肤、消化道和内分泌系统最常见[3]。近年来，国内外有关于ICIs相关性肾损伤的病例报道，尽管不常见，但由于肾脏在肿瘤患者的药物清除、容量稳定、电解质和酸碱平衡等方面发挥关键的作用[4]，因此研究ICIs相关肾损伤的临床特点及患者出现肾损伤后的处理具有重要意义。本文通过1例膀胱尿路上皮癌患者应用ICIs出现肾损伤的病例，分析免疫相关性肾损伤诊治过程。

1 病例简介

患者男性，78岁，身高162cm，体重56kg，体表面积1.59m2，ECOG评分1分，因“膀胱尿路上皮癌术后1年，结肠腹盆转移9月余”入院。2019年4患者体检发现尿常规镜下红细胞阳性，抗炎治疗后效果不佳，行泌尿彩超提示：膀胱占位。2019年8月8日行根治性膀胱切除术、前列腺切除和回肠代膀胱术，病理显示：高级别尿路上皮癌，术后未行进一步治疗。2019年11月行CT、MRI及肠镜提示：乙状结肠占位，盆腔多发结节、转移，病理提示：考虑转移性膀胱癌，基因检测结果FGFR1/3基因拷贝数增加，ERBB2拷贝数增加，BRAF、C-KIT、KRAS、NRAS、PDGFRA野生型。2019年12月10日始患者行一线紫杉醇+吉西他滨+卡铂+贝伐珠单抗方案治疗6周期，2020年6月10日完善胸腹CT未见明确转移。2020年6月30日、7月21日给予替雷利珠单抗（200mg，每3周1次，静脉滴注）维持治疗2周期，治疗后出现乏力、发热1次，体温最高38℃。2020年8月8日院外复查肾功能异常，血肌酐125.0μmol/L，暂予观察，未给予特殊处理。1周后复查发现血肌酐持续升高，8月18日血肌酐为247μmol/L，结合患者的病史及治疗经过，诊断为免疫相关性肾损伤。8月21日入院进行治疗，治疗期间给予补液、利尿等对症处理，8月31日复查血肌酐137μmol/L，血肌酐明显好转后出院。9月13日血肌酐再次升高第2次入院治疗，给予补液、水化和利尿对症处理，9月29日复查血肌酐明显好转，准予出院。10月20日患者复查血肌酐升高后再次入院，给予对症处理，并给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（60mg，每日1次，静脉滴注）治疗，血肌酐明显降低，10月25日激素减量为40mg/d，10月28日激素继续减量为20mg/d，10月31日复查血肌酐为90μmol/L，患者肾功能基本恢复正常，激素调整为口服制剂（醋酸泼尼松片20mg/d），准予出院，门诊随诊，激素逐渐减量。2021年1月22日复查生化，血肌酐为78μmol/L，肾功能恢复正常（患者血肌酐变化情况见图1）。

图1 患者血肌酐变化情况

2 讨论

本文患者接受替雷利珠单抗治疗前未见肾功能异常，两周期后（首次用药后7-8周）出现肾损伤（血肌酐升高至基线值3倍左右），替雷利珠单抗与肾损伤之间有合理的时间关联。患者无高血压、糖尿病等病史，基本排除尿路感染、尿路梗阻、肾血管疾病等所致肾损伤的可能性。此外，患者应用替雷利珠单抗单药治疗，无其他合并用药，其他ICIs如纳武利尤单抗等有免疫相关性肾损伤的报道[5]，且患者经激素冲击治疗后肾功能恢复基线水平。根据诺氏药物不良反应评估量表[6]，患者接受替雷利珠单抗治疗引起免疫相关性肾损伤不良反应的评分为7分，考虑很可能为替雷利珠单抗所致免疫相关性肾损伤（评价结果见表1）。

表1 诺氏药物不良反应评估量表及本例患者诺氏评估结果

2.1 免疫相关性肾损伤的发生机制 对于ICIs诱发的肾脏损伤的机制尚不明确，目前认为其主要原因是ICIs非特异性刺激T细胞持续活化，活化的T细胞不能区分肿瘤组织与正常组织，导致对自身组织包括肾脏的损伤。

2.2 免疫相关性肾损伤的一般特点 肾活检是确诊免疫相关性肾损伤的金标准[7]，肾损伤类型有急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）、肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）、移植肾排异和少数血栓性微血管病，其中以ICIs-AKI最为常见[8]。2016年Cortazar等[9]对已发表的Ⅱ、Ⅲ期临床试验（3695例患者）中出现肾脏损伤的患者数据进行汇总分析显示，ICIs-AKI的发生率为2.2%，其中3-4级的发生率为0.6%；伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗单药治疗组患者ICIs-AKI发生率相近，分别为2.0%、1.9%和1.4%，伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合治疗组ICIs-AKI发生率为4.9%[10]，随着ICIs的广泛应用，有研究数据显示ICIs-AKI发生率可高达9.9%-29%[10]。CTLA-4拮抗剂引起的肾脏损伤发生时间为2-3个月，PD-1抑制剂引起的肾脏损伤通常较晚约3-10个月。ICIs-AKI患者以出现血清肌酐升高（100%）和脓尿为主要临床表现，部分患者还伴有嗜酸性粒细胞增多症（21%）、血尿（16%）和高血压恶化（11%）。病理特征以急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis，AIN）最为常见，与其他药物所致AIN无显著区别，均以肾间质T细胞浸润为主，有时可见浆细胞和嗜酸性粒细胞。本文病例患者应用的替雷利珠单抗，该药2020年4月11日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗接受含铂类药物化疗方案治疗失败、包括新辅助或辅助化疗后12个月内进展的局部晚期或转移性PD-L1高表达的尿路上皮癌患者[11]。替雷利珠单抗说明书表示免疫相关性肾毒性的发生率约为0.2%（2例/821例），2例的发生时间分别为0.5个月和2.1个月[12]。本文患者为膀胱尿路上皮癌患者，应用替雷利珠单抗7-8周后出现免疫相关性肾损伤，与既往研究数据相符。该患者临床症状不明显，主要表现为血肌酐升高，不伴尿蛋白和尿潜血。患者未行肾脏活检，但根据其发病特点，考虑其为ICIs-AKI。

2.3 免疫相关性肾损伤的危险因素 免疫相关性肾损伤的潜在危险因素[13]：药物因素，最常见的为质子泵抑制剂，其次为非甾体类抗炎药物等，其可能的机制为ICIs解除了免疫检查点对药物特异性效应T细胞的抑制作用，使其暴露于与肾毒性药物时发挥作用而诱发急性肾损伤；患者因素，肾小球滤过率（eGFR）降低或患有慢性肾脏病的患者应用ICIs更易发生ICIs-AKI；此外ICIs合用也可增加免疫相关性肾毒性。本文患者高龄，基线eGFR降低、使用质子泵抑制剂是免疫相关性肾损伤的危险因素。

2.4 免疫相关性肾损伤的治疗措施 目前，针对免疫相关性肾损伤的治疗原则包括停用ICIs和其他具有肾毒性的药物（如质子泵抑制剂、非甾体类药、氨基糖苷类、万古霉素和造影剂），及时给予糖皮质激素以及对症支持治疗。根据《NCCN临床实践指南：免疫治疗相关毒性的管理（2020.V1）》[14]，如发现患者应用ICIs时出现血肌酐升高/急性肾损伤，应限制/停止任何肾毒性药物（如非甾体抗炎药），并根据肌酐清除率调整剂量；评估可能的其他病因（近期使用过静脉对比剂、药物、液体状态、尿路感染）；另外关注尿微量蛋白/肌酐比值。该指南中按照严重程度将ICIs相关肾损伤分为4级：①1级定义为血肌酐水平为基线值1.5-2倍或升高大于0.3mg/dl，可考虑暂时继续使用ICIs，每3-7天复查一次血肌酐和尿蛋白；②2级为血肌酐水平为基线2-3倍，建议继续使用ICIs，咨询肾内科专家，如排除其他病因可给以相当于泼尼松0.5-1mg/(kg·d)，如持续1周以上仍未改善，可调整为相当于泼尼松1-2mg/（kg·d）；③3级为血肌酐水平大于基线3倍，大于4mg/dl或4级为危及生命或需要透析治疗，建议永久停用ICIs，给予泼尼松1-2mg/（kg·d），必要时可使用免疫抑制剂治疗。多数患者在诊断明确且及时干预情况下，肾功能可部分甚至完全恢复。本文患者应用替雷利珠单抗两周期后，发现血清肌酐升高，高于基线正常值3.25倍，免疫相关性肾损伤3级，考虑患者高龄应用激素有一定风险，给予患者补液、利尿等对症治疗后好转。之后血肌酐再次升高，给予患者糖皮质激素冲击治疗后肾功能逐渐恢复正常，随访期间良好，永久停用替雷利珠单抗。

3 小结

随着ICIs在癌症患者中使用日益增多，免疫相关性肾损伤的发生率也逐渐增高，本文患者免疫相关性肾损伤发生时间与既往报道数据一致。患者的基线eGFR降低、质子泵抑制剂应用史等为免疫相关性肾损伤的危险因素，在应用ICIs时应给予关注。患者因高龄等原因未行肾脏穿刺，根据既往应用ICIs用药史及发病特点，考虑其为ICIs-AKI，主要表现为血肌酐升高；首次发现免疫相关性肾损伤后，给予停用ICIs等药物，并给予对症处理后好转；之后病情反复，给予糖皮质激素冲击治疗肾功能恢复正常。通过本案例分析ICIs导致肾损伤的这一不良反应及对免疫相关性肾损伤的诊治进行总结，期望能够提高大家对该不良反应有充分的认识，做到治疗过程密切监测和早期识别后的规范诊治。