基于“真实世界”HIS数据库探讨亚急性甲状腺炎辨治规律的研究＊

熊梦欣，向楠，周亚娜，曾明星，牧亚峰，邓阿黎，赵玉凤，张慧丰，王凯宁5，，蔡生兴5，

（1.湖北中医药大学中医临床学院武汉430061；2.湖北中医药大学第一临床学院武汉430061；3.湖北中医药大学附属医院医务处武汉430074；4.湖北中医药大学基础医学院武汉430074；5.中国中医科学院中医临床基础医学研究所北京100700；6.中国中医科学院中医药数据中心北京100700）

亚急性甲状腺炎（subacute thyroiditis，SAT）是一种自限性甲状腺炎性疾病[1]，其典型症状为甲状腺区域疼痛、发热、上呼吸道感染及全身炎症反应，严重影响患者生活质量。本病发病率约占甲状腺疾病的5%，男女比例1∶3，好发于40-50岁中青年女性[2]，且30%患者可反复发作[3]。西医治疗本病常采用非甾体类抗炎药或糖皮质激素，短期内疗效尚佳，但常因药量不足、减量过快、停药过早等导致疾病反复发作，且不能有效缩短病程，而复发患者常受激素类药物可能诱发消化道溃疡、骨质疏松症等不良反应困扰数月以上[4]，使其治疗本病存在一定局限性。中医药立足于整体观念，强调辨证论治，治疗本病具有复发率低、不良反应少、疗效确切等优势[5-6]，可迅速缓解发热及疼痛等不良症状，并能有效缩短病程，弥补了西药的不足，受到广大患者青睐。现阶段对SAT的研究多见名医经验或文献研究，而罕见基于真实世界数据的研究报道，医院信息系统（hospital information system，HIS）数据库具有真实、可靠、维度丰富等优势，是真实世界研究的重要数据来源。中医药作为临床治疗SAT的有效手段之一，明确其临床实践中用药的特征规律及作用特点，可以为临床相关治疗决策验证、归纳、拓展提供借鉴，为SAT指南制定提供依据。故本研究拟基于HIS数据库解析“真实世界”中医药辨治SAT特点并明确其规律，以期为临床诊治提供参考，便于优化临床诊疗方案。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究数据来源于湖北中医药大学附属医院，基于HIS电子病 历 数据抽取2017年1月至2019年12月住院治疗且临床第一诊断为亚急性甲状腺炎患者的病历资料。

1.2 纳入标准

①诊断标准符合《中国甲状腺疾病诊疗指南—亚急性甲状腺炎》（2008年）[7]，且实验室检查及影像学检查完整者。②HIS系统中病历资料完整，包括一般信息、诊断及处方，且入院天数>3天。③治疗以中药复方为主，且处方记录完整的患者。④可依据患者症状酌情使用西药对症支持治疗，如发热者予抗感染治疗，疼痛较重者予小剂量激素治疗。⑤病案首页显示治疗结局为好转或痊愈的患者。

1.3 排除标准

①单纯使用中成药或西药者。②病历资料有缺失或入院时间<3天者。③治疗结局为无效或未能获得治疗结局者。④合并严重内科疾病或精神疾病者。

1.4 数据录入与审核

建立SAT临床资料数据库，包括临床一般资料（性别、年龄、病例数）、西医疾病诊断、中医疾病诊断、中医证候诊断、临床症状和体征、治则治法、处方用药等信息条目。由2名研究生进行资料录入，高级职称者进行数据审核，以确保数据的真实性与完整性。

1.5 数据预处理与标准化

中医疾病诊断依据《中医临床诊疗术语·疾病部分》和《中医内科学》进行标准化处理；中医证型依据《中医临床诊疗术语·证型部分》[8]和《中医诊断学》[9]进行标准化处理；证素以《证素辨证学》为参照；中药名称、性味归经依据《中华人民共和国药典》[10]及《中药学》[11]进行标准化。

1.6 数据挖掘与统计分析

采用古今云医案平台V2.1（由中国中医科学院中医药信息研究所提供）进行医案的数据整理与挖掘。①采用数据挖掘模块对证型、药物、药物功效及性味归经进行频数统计分析。②采用关联分析（Apriori）算法进行药物组合关联规则分析，得到药对组合。③采用层次聚类进行药物聚类分析，得到核心药物组合。

2 结果

2.1 一般资料

本研究最终纳入病案223例，累计处方712张。其中男性40例，女性183例，男女比例1∶4.58；年龄27-69岁，平均43.67±8.95岁，平均病程9.58±4.62周。其中病案首页结局显示好转为185例（82.96%），结局显示为痊愈为38例（17.04%）。223例患者中，有124患者使用过抗炎药物；42例患者使用过地塞米松磷酸钠注射液10 mg局部注射；所有患者均于入院3天内口服中药复方。纳入病案共涉及14种中医疾病诊断，最常见的5种中医诊断的病案数及诊次见表1。

表1 纳入病案对应中医诊断的累计病案及诊次

2.2 证型分布

对纳入病案进行证型统计，结果显示本研究共涉及证型25种，其中肝经郁热证、痰瘀化热证、外感风热证、痰瘀互结证、痰热内扰证为常见证型，占71.85%（表2）。根据脏腑病位、虚实病机要素对证型做进一步拆分，如肝经郁热证为实性病机要素--气滞和火热，病位为肝，记为气滞355次，火热355次，肝355次，以此类推。最终得到11个病机要素，其中实性病机要素7个，总频数1390次（90.02%），依次为火热520次（35.04%），气 滞395次（26.62%），痰 湿186次（12.53%），血瘀102次（6.87%），外风60次（4.04%），外热56次（3.77%），外寒17次（1.15%）；虚性病机要素4个，总频数148次（9.98%），依次为阴虚54次（3.64%），气虚53次（3.57%），阳虚23次（1.55%）,血虚18次（1.21%）；脏腑病位6个，总频次562次，分别为肝438次（77.94%），肺85次（15.12%），肾23次（4.09%），脾12次（2.14%），心2次（0.36%），胃2次（0.36%）。

表2 纳入病案证型分布情况

2.3 症状和体征分布

症状（包括体征、舌诊、脉诊）标准化处理后得到164个症状，总频数6283次（表3）。对出现频数>63、频率>1%的39个症状进行聚类分析，得到4大类症状组合（表4）。

表3 症状（频数>100次）分布情况

2.4 用药规律

2.4.1 药物频次及类别分析

712张处方包含282味中药，总频次9501次，依据功效对其分类，得到18大类，其中清热药、补虚药、活血化瘀药、理气药、解表药为频次最高的前五类药物，进一步分类得到42小类（表5）。

2.4.2 药物性味归经

本研究中药物以归肝经、肺经、心经药物居多。药味首见苦/涩味，次为辛味、甘味。药性首见寒性，次为温性、平性（表6）。

表6 药物性味归经频数统计

2.4.3 关联规则

采用Apriori算法对进行药物关联规则分析，设置置信度为0.70，支持度为0.20，提升度>1，得到药对16对（表7）。结果显示，本研究中常出现的药对有荔枝核-橘核，板蓝根-甘草，大青叶-延胡索。

表7 基于关联规则的常用药对

2.4.4 聚类分析

对出现频次>95次，频率>1%的31味药物进行层次聚类分析，采用欧式距离、最长距离法，分析结果及药物组合提取见图1。选取边为18，得到6类核心药物组合，具体药物组成及体现的治法见表8。

图1 药物层次聚类分析

表8 基于层次聚类的核心药物组合

3 讨论

3.1 基于真实世界对SAT的中医认识

3.1.1 病证结合—诊病为先，辨证为主

传统中医古籍中虽无直接关于“亚急性甲状腺”这一病名记载，但根据其临床症状及发病特点，可归属于“瘿病”、“外感热病”、“痛瘿”等范畴。“瘿病”泛指常见甲状腺疾病的总称，“外感热病”不能揭示本病的发病部位与临床表现的特点。“痛瘿”多指颈前下部疼痛为主的疾病，与SAT的病位、临床症状更为贴近。在本研究中，SAT的中医诊断多达14种，说明SAT的中医诊断尚缺乏统一认识；同时说明SAT缺乏特异性的临床表现，更应以辨病为先，注重对本病的诊断，临床上需与急性化脓性甲状腺炎、结节性甲状腺肿出血、桥本氏甲状腺炎、上呼吸道感染相鉴别，充分结合患者病史、症状、体征及辅助检查尽早明确诊断，避免误诊漏诊，为中医学个性化辨证施治奠定基础。基于正确的疾病诊断，有助于实时把握SAT的病程，提高辨证论治的准确性。因此，以诊病为先，辨证为主，二者有机结合，对SAT的临床治疗更具灵活性、针对性及个性化，达到更优的治疗目的。

3.1.2 肝失疏泄为关键病机

对本研究涉及的证型进行统计分析，结果显示频次最高的证型为肝经郁热证，并可散见肝郁脾虚证、肝郁证、肝火炽盛证等肝失疏泄导致的证候类型，且病位要素首见于肝。《灵枢·经脉》云:“肝足厥阴之脉,……循喉咙之后，上入颃颡”，可见甲状腺位于足厥阴肝经循行部位。《素问·金匮真言论》又云：“东风生于春，病在肝，俞在颈项”，意为颈项为肝脏气血输注部位，而甲状腺位于颈前喉结下，故生理上二者联系紧密[12]。肝主疏泄，喜条达，是调畅全身气机，推动气血津液运行输布的重要环节。肝失疏泄则气机升降失常，血液运行障碍，形成血瘀，或导致津液输布失常，聚而成痰，痰瘀交阻于咽喉，则喉头有异物感，或吞咽疼痛，或触之疼痛，发为本病。肝失疏泄郁而化火，又常常伴心火、胃火，热灼津液则见口苦咽干、渴而喜饮、大便秘结，火热上扰则视物模糊，热逼津液外泄则多汗，肝火扰心则心悸。此外，凡一身精神情志，皆与肝有关，肝失疏泄，气机郁滞则情志不遂或烦躁易怒，有学者认为情志内伤为SAT发生的主要内因[13]。本研究纳入病例年龄、性别与流行病学研究大致相一致，此年龄段女性正值六七阳明脉衰于上之时，面始焦，发始白，脾肾皆虚，肝阳独亢，常见肝气郁滞、情志不调，甚则郁久化火、烦躁易怒，火热灼津为痰、炼血为瘀，聚于颈前而见甲状腺肿痛。本研究中肝经郁热证为出现频次最高的证型，且出现频次大于100次的高频症状中，颈前疼痛，吞咽疼痛、咽干、口渴欲饮、烦躁易怒、视物模糊、大便秘结、舌红、脉弦均为肝经郁热证的临床表现，名老中医陈如泉教授曾提出肝经郁热为SAT的主要病机，情志不遂，肝气郁滞化火，火热灼伤津血继生痰瘀，痰瘀热毒聚于颈前而发本病[14]。

3.1.3 外感风热为主要诱因

本研究主要证型中见外感风热证，实性病机要素见外风、外热、外寒，病位要素频次第二者为肺，说明SAT的发病与外感六淫息息相关，尤其是外感风热病邪。以六淫致病论，风性善行而数变，游移不定。故本病常先发于一侧颈前，后辗转至另一侧，或往来游走发作，痛无定处；热为阳邪，热邪致病常见一派热像，可见发热，微恶风寒，咽干喜饮。SAT发病之初，多呈发热恶寒、咽痛咽干、干咳、颈前疼痛、转项不利、多汗、脉浮数等症状，即为风热、风温邪气侵袭肺卫的表现。此时为疾病的初期，极易传变，若失治误治，风热邪毒、风温邪热入里伤阴，热毒壅盛，热伤津血，成痰成瘀，阻碍气机，形成局部结节肿块难以消散，或患者恰有情志不遂，肝气郁滞甚则郁而化火，外热内火相夹杂，灼伤津血而生痰瘀，痰瘀热毒搏结于颈前，经气不畅而疼痛，最终发生本病。同时，当患者情志不畅，暴怒或郁怒时，则导致SAT病情程度加重。

3.1.4 热郁、痰凝、血瘀为基本病理改变

本病的病机在外为风热或风温客于肺，在内为肝失疏泄、郁热内结，最终导致积热上壅于颈前，痰热蕴结，气滞瘀血相搏结而发本病。对本研究证型进行证素提取，频次最多的病机证素分别为火热、气滞、痰湿、血瘀，涉及证型亦多见痰、瘀、热互结之证。

SAT发病初期，患者情志不畅，肝失疏泄，气机不利，则见气滞之证。气滞化火，兼或外感风热风温，或气郁化火，则可形成肝经郁热、肝火炽盛证。若气滞化火或风热灼伤津液为痰，则见痰热蕴结之证。若气血阻滞不畅，津停血阻则见痰瘀互结之证，病久不愈，郁而化热则见痰郁化热证。若火热伤阴则见阴虚内热之证。疾病后期，病久不愈，伤津耗气，为正气虚衰阶段。正气亏损，推动无力，血行不畅而瘀滞，则见气虚血瘀之证。阳虚则温煦失职，气化不利，水液不化而成痰，若感外寒，则痰瘀寒凝而发展为阳虚寒凝证。恢复期时，肝郁伤脾，脾失健运，痰湿内生，可见气滞痰凝或痰阻血瘀之证。

由此可见，在SAT的发病中，以热郁、痰凝、血瘀为其基本病理改变，且病证演变复杂，常见多种证机要素相兼发病的虚实夹杂之证，临证需辨证求因，审因论治。

3.2 辨证施治

3.2.1 清肝活血，化瘀止痛为治疗之大法

本病病位为颈前喉结处，始于“肝失疏泄”而变病丛生，肝气郁结化火，可见口干发热、急躁易怒、舌红脉数之症。气滞致血瘀，故颈前肿大疼痛明显，需得活血药方可消。因此，从肝论治，辨证求因。本研究中，归肝经、苦寒类、清热类、活血类药物使用较多，提示清肝活血、化瘀止痛是基于SAT病因病机和症状特点的治疗大法。清热者，清肝经气郁之火，解痰瘀搏结之热毒，予夏枯草、大青叶等清热解毒，泻火止痛之物。清热药性寒凉，沉降入里，“疗热以寒药”，以性味苦寒的清热类药物治疗本病，与本病的“火热”病机相符合。活血者，活血行血、消瘀止痛，使血脉通畅，颈前癥结消散，则疼痛自除，常用延胡索、丹参、莪术等逐瘀止痛、散结消癥。基于关联规则得到的高频对药中，多有清热药或活血化瘀药物，或二者相配伍。如大青叶-延胡索药对，其中大青叶性味苦寒，具有清热解毒、凉血利咽的功效，能清血分热毒失火，延胡索气味辛温，无毒，行血气之滞，二药相配，一寒一温，一气一血，合大青叶清热解毒之功，则气行血畅，热清痛消。现代药理学表明，大青叶具有抗菌、消炎、抗病毒的作用[15]，而延胡索活血、行气、止痛的功效对应镇痛、镇静催眠等药理作用[16]。

经层次聚类得到的药物组合中，第二类夏枯草、延胡索、川楝子、大青叶，为金铃子散加减而成，金铃子散为理气剂代表方剂，《古方选注》言：“金铃子散，一泄气分之热，一行血分之滞”，是治疗气郁血滞而致诸痛的基础方[16]。方中川楝子走气分，疏肝气，泻肝火，延胡索辛温活血，行气止痛，配伍夏枯草、大青叶清热解毒，化痰散结，共凑疏肝泄热，活血止痛之功效。第三类连翘、柴胡、黄芩，柴胡伍黄芩出自《伤寒论》小柴胡汤，柴胡升清，黄芩降浊，二药相伍，升清降浊，和解少阳，又可疏调肝胆。连翘芳香清解，既轻宣透表，又清热解毒，配伍柴胡、黄芩，共凑疏肝清热，透邪解表之功。第四类猫爪草、穿山龙、蒲公英、地黄、牡丹皮，以地黄、牡丹皮、蒲公英清热凉血、活血化瘀，使热清血宁而无耗血之虑，配伍猫爪草、穿山龙化痰散结消肿，痰瘀同治，可用于SAT痰瘀互结证或痰瘀化热证。第五类板蓝根、橘核、荔枝核、贯众、乳香、没药，其中乳没为临床上常出现的活血化瘀药对，乳香活血定痛，消肿生肌，侧重行气活血；没药散瘀定痛，消肿生肌，侧重活血化瘀，二者相须为用，协同增效。板蓝根、贯众清热凉血，解毒利咽，橘核、荔枝核行气散结止痛，诸药合用共凑解毒利咽，理气散结之效。以上药物组合虽有加减，但均可体现出清肝活血、化瘀止痛之治则。

此外，辛温类药物亦使用较多。辛温类药物能行能散，因其温而能通、辛而易透的性能，常用于活血化瘀方剂中，与苦寒类清热药相配治疗因热成瘀的病证，可加强其活血化瘀的作用[17]。

3.2.2 温阳化痰，活血止痛为治疗之变法

本病虽为自限性疾病，但病程持续时间可达2-3个月，部分患者甚或持续数年之久。由于病程迁延日久或反复发作，损伤正气，或素体阳气不足，或阴损及阳导致脾肾阳虚，阴寒内盛，痰凝血瘀壅于颈前，当适时采取温阳化痰，活血止痛之法。故高频药物可见白芍、麦冬、菟丝子等补虚类药物。经聚类分析得到的第六类药物，赤芍、白芍、黄芪、玄参、桔梗、白术、茯苓、半夏、浙贝母、当归、郁金、丹参，以白术、茯苓、黄芪益气补气振脾阳，赤芍、玄参凉血活血，配伍白芍、当归补血养血，一散一收，补泻相宜，瘀血自除；，浙贝母、桔梗、半夏化痰散结，丹参、郁金理气行气，助痰瘀消散，临床上亦可加减应用。

3.2.3 调气顺气贯穿始终

肝失疏泄不仅是本病的起始因素，其病理产物—气滞，更是贯穿整个病程，故调气顺气之法亦当贯穿始终。荔枝核-橘核为置信度最高的药对，为理气药相伍，橘核味苦，性平，具有行气、散结、止痛的功效；荔枝核味辛、微苦，性温，具有行气散结、散寒止痛的功效，均是临床中常用的理气散结止痛中药。《施今墨对药临床经验集》载：“橘核沉降，入足厥阴肝经，功专行气、散结、止痛；荔枝核善走肝经血分，功擅行气、散寒、止痛。二药参合，专入肝经，直达少腹，祛寒止痛、散结消肿之功益彰。”[19]橘核味苦伤胃，虚者不宜，而加入甘、温的荔枝核后，可中和橘核之苦。且现代医学证明橘核、荔枝核提取物具有抗炎镇痛的药理作用[20][21]。且在各类核心药物组合中，均可见诸如柴胡、川楝子、郁金等理气顺气之品，使气机调畅，气行血通，在此基础上，再予以活血消瘿，化痰散结之法，可事半功倍。

综上，本研究采用古今云医案平台对真实世界临床数据进行挖掘分析，一定程度上揭示了中医药治疗SAT辨治规律，但由于所纳入病例较少，且为单中心临床数据，可能存在一定偏倚，今后可采用多中心、大样本、高质量的临床证据，探讨SAT证治规律、方药筛选及分子机制，以进一步指导临床治疗。