甲状旁腺近全切加自体移植治疗肾源性甲状旁腺功能亢进初步疗效研究

廖亦秦 袁芊芊 郑乐葳 吴高松

慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)病人寿命逐渐延长，病人基数逐年上涨，钙磷代谢异常的问题日渐突出。继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT)在其中起到了核心作用，临床表现多伴有骨痛、皮肤瘙痒、骨骼畸形、病理性骨折、异位钙沉积形成肿瘤样钙化等。甲状旁腺切除术(parathyroidectomy,PTX)主流的手术方式为甲状旁腺次全切除术(subtotal parathyroidectomy,SPTX)、全甲状旁腺切除术不伴自体移植(total parathyroidectomy,TPTX)及全甲状旁腺切除术+甲状旁腺自体移植(total parathyroidectomy with autotransplantation,TPTX+AT)3种，各有优劣，SPTX复发再次手术较为困难；后两者一旦发生功能不全尚无有效弥补措施[1]。本研究在现有手术方式基础上进行了改良，提出了SPTX+AT的手术方案，以期通过原位保留少量甲状旁腺，降低低钙血症的发生率，同时，出现复发后，可将移植物切除，缓解症状，解决术后复发再次手术困难的问题，并结合文献对SHPT病人的诊治进行讨论。

对象与方法

一、对象

2019年1月～2019年10月我院收治的SHPT病人54例。其中男性24例，女性30例；年龄20～83岁，平均年龄(49.30±10.99)岁；平均透析龄(7.46±2.94)年；伴有骨痛49例，有骨骼畸形25例，伴有皮肤瘙痒38例。纳入标准：(1)年龄>18岁。(2)根据国内外的相关指南文献[2-4]，均符合以下手术指征：血清PTH持续>800 pg/ml(正常值16～62 pg/ml)；药物治疗无效的持续性高钙(正常值2.11～2.52 mmol/L)(高钙少见，除非补钙过量或三发性)和(或)高磷(正常值0.85～1.51 mmol/L)血症；具备至少1枚甲状旁腺增大的影像学证据。(3)血PTH升高且有明显临床表现。(4)均接受SPTX+AT。排除标准：存在严重器质性病变，无法耐受手术；随访时间未满1年。本研究经我院医学伦理委员会批准。

二、方法

1.术前检查：(1)影像学检查：包括甲状腺及甲状旁腺彩超，心脏彩超，甲状旁腺同位素显像等。(2)实验室检查：血PTH，肝、肾功能，电解质，甲功三项。(3)相关学科会诊，充分评估手术风险，对肾性贫血、高血压等相关并发症进行干预、控制。血液透析病人术前1天常规透析1次，腹膜透析病人术前正常规律透析。

2.手术方法：所有病人均在全身麻醉下行SPTX+AT。于颈前锁骨头上1.5 cm取长约4cm类颈纹弧形切口，显露甲状腺及喉返神经，于甲状腺周围和胸骨上探查甲状旁腺，探查出全部甲状旁腺后，原位保留体积较小，形态较为正常的部分旁腺组织30 mm3，并取部分旁腺组织60 mm3切碎后植入锁骨正中下方2 cm胸壁皮下。以生理盐水反复冲洗创面，防止种植残留。若探查发现少于4枚甲状旁腺，则仔细检查双侧甲状腺内及胸腺是否存在异位甲状旁腺，若探查仍未发现甲状旁腺，则在原有手术方式基础上续行胸腺切除及中央区淋巴结清扫。术后切除组织均送病理检查，以病理结果为金标准判定甲状旁腺数目。

3.术后处理：术后急查血PTH、电解质水平。术后第1天予以透析治疗，血液透析病人术后2次无肝素透析后恢复正常透析。常规预防性静脉(6 g/d)及口服(3.6 g/d)补钙，同时口服骨化三醇(0.5 μg/d)，监测电解质及血PTH水平，根据血钙浓度调整钙剂用量。若发现电解质紊乱予以及时干预。随访复发病人行移植物切除术，无法缓解则考虑再行颈部手术。

4.术后随访：比较手术前后骨痛、皮肤瘙痒、乏力等临床症状及生活质量的改变，每3个月随访病人血PTH、血钙、血磷水平以及相关症状有无再次出现。

三、统计学分析

结果

54例病人均顺利完成手术。手术发现甲状旁腺数量：超数目甲状腺1例，发现5枚；1例甲状腺内异位甲状旁腺；1例胸腺异位甲状旁腺。术前及术后病人PTH水平分别为1 692.5 pg/ml(871，2 650.75)，29.25 pg/ml(10.85，100.08)；血钙水平分别为(2.53±0.24)mmol/L，(2.32±0.34)mmol/L；血磷水平分别为(2.32±0.62)mmol/L，(1.57±0.71)mmol/L。所有病人术后PTH、血钙、血磷水平均有不同程度下降，差异有统计学意义(P<0.01)(表1)，下降幅度最小者也有51.2%。目前尚缺乏术后手术有效性评价标准，参考其他相关研究，根据Seehofer等[5]标准，以术后PTH下降幅度超过70%或低于150 pg/ml结合病人是否症状改善进行手术有效性判定，51例(94.4%)手术有效。围手术期及后续随访期间未出现死亡病例。除2例无症状者外，所有病人术后症状均有所改善，未出现声音嘶哑、术后出血、感染等局部并发症。8例病人术后血钙低于正常，低钙血症发生率为14.8%，血钙水平最低者为1.53 mmol/L，均未发生低血钙危象(<0.88 mmol/L)，且2例术前即存在低钙血症。所有病人常规进行预防性静脉及口服补钙，均未出现面部、手脚麻木等低钙症状。术后3个月时，所有病人血钙基本稳定在正常范围内。

表1 术前及术后血PTH、血钙、血磷水平

术后所有病人PTH均低于800 pg/ml，以症状再次出现或PTH升高超过800 pg/ml为复发。4例复发，复发率为7.4%，均发生于随访半年后。复发病人均在局麻下行移植物切除术后PTH有所下降，1周后症状缓解。

讨论

SHPT是CKD病人常见并发症，会加重钙磷代谢紊乱，骨质脱钙，骨质疏松，钙异位沉积，出现骨折、骨痛、骨骼畸形、心血管软组织钙化及皮下肿瘤样钙化等临床表现，极大影响病人生活质量，缩短病人寿命，约50%的肾衰病人最终死于SHPT心血管异位钙化导致的心脑血管疾病[2,6-7]。

目前，SHPT的治疗主要有药物治疗和手术治疗两种。内科药物治疗后仅少数病人钙、磷及PTH能控制在正常范围，32%病人仍会发展为难治性SHPT[8]。有数据表明，规律透析10年后大约15%、20年后大约38%的CKD病人需要行PTX[9]。Schneider等[10]对606例行PTX的SHPT病人进行分析，证明其安全有效。病人术后生化指标多数接近于正常，骨密度增加，骨痛症状缓解，骨折及心血管事件的发生率降低，生活质量显著改善，致残率和死亡率均低于未接受 PTX 的病人[11]。更有研究认为其治疗效果优于拟钙剂西那卡塞等药物治疗，尤其在控制PTH水平和碱性磷酸酶水平方面[12]。

现有手术方式主要有SPTX、TPTX和TPTX+AT3种。Stanbury等[13]首次使用SPTX治疗SHPT，该术式保留了部分甲状旁腺，术后低钙血症发生率较低，但复发率较高，且复发后颈部再次手术较困难。Ogg等[14]开始采用TPTX治疗SHPT，术后症状缓解明显，然而切除全部甲状旁腺，术后持续性甲状旁腺功能低下、低钙血症及无动力性骨病发生率高，安全性较低。Alveryd等[15]将手术方式进一步改良，提出了TPTX+AT。理论上既能有效缓解症状，又能避免术后持续甲状旁腺功能减退及低钙血症[16]，且便于复发时再次手术。但术中肉眼难以精确辨别移植腺体是否呈结节状增生，移植物的量也尚无统一标准，并且无法保证移植物存活。尽管手术方法不同，但都能有效缓解病人症状[17]，降低血PTH水平，3种方式各有优劣，尚无明确的询证医学证据证明哪种术式最优。

术后低钙血症与复发是现有手术方式存在的两大难题。术后低钙血症是甲状旁腺术后最常见的并发症，低钙程度与手术切除甲状旁腺的量密切相关[18-20]，严重者可出现四肢乏力、末梢麻木等临床表现，直接影响病人生活质量[21]。甚至存在低钙危象风险。复发因为CKD的持续存在，随时间推移，难以完全避免，10%～30%的病人术后会出现复发性或持续性SHPT[22]。对于颈部再次手术者，手术风险也大大增加。再次手术后持续性甲状旁腺功能亢进和持续性低钙血症发生率都有所增加[23]，喉返神经损伤发生率由1.3%升高至6.6%[24]。而复发的原因主要有移植物复发(49%)，超数目甲状旁腺(20%)，颈部残余甲状旁腺过度增生(17%)，异位甲状旁腺(7%)，初次手术未发现遗留甲状旁腺(5%)，区域种植(2%)[25]。保留或移植的甲状旁腺越少，复发率越低，但相应低钙血症发生率越高，越严重。

通过原位保留少量甲状旁腺，降低低钙血症的发生率，同时，绝大多数病人为移植物复发，出现复发后，可将移植物进行切除，解决术后复发再次手术困难的问题。即便是其他原因引起的复发，切除移植物也能有效降低PTH，达到一定的治疗效果。既往研究中SPTX和TPTX+AT保留和移植的量多为30～200 mg[17]，本研究据此和以往手术经验，将重量换算为更好测量的体积，采取保留30 mm3，移植60 mm3的方案。54例病人均手术顺利，骨痛、皮肤瘙痒等自觉症状术后较前好转，PTH、血钙、血磷水平均有所下降，手术有效率达94.4%。所有病人未出现严重术后并发症，仅8例(14.8%)病人术后血钙低于正常，且其中2例术前存在低钙血症。复发4例，复发率7.4%，复发病人通过局麻手术均得以缓解。

根据已有研究，SPTX，TPTX，TPTX+AT术后低钙血症的发生率分别为16.6%，73.64%，18.1%～27.4%，术后复发率分别为9.2%～9.5%，0～4%，5.4%～7.1%[10,17,26]。本研究结果与其相比较，低钙血症发生率较低，复发率低于SPTX病人，高于TPTX和TPTX+AT病人。由于保留了部分甲状旁腺，同时术后常规补钙，降低了低钙血症发生率，而保留较常规SPTX较少，总的甲状旁腺组织的量与SPTX及TPTX+AT相差不大，复发率居于SPTX与TPTX+AT之间，术后复发有可能是原位复发，也可能是移植物增生过度，或者是两者共同原因。再次手术先行移植物切除，简单易行。由于移植量较原位保留稍多，即便非移植物复发，切除移植物也能有效降低PTH，起到缓解作用。若PTH仍然较高或症状明显再考虑颈部手术。

综上，SPTX优点是低钙血症发生率较低，但复发率较高，颈部再次手术困难；TPTX复发少，缺点是永久性低钙血症发生率高；PTX+AT永久性低钙血症发生率低，但复发率有所升高，移植物存活情况不稳定。我们采用SPTX+AT术式，原位保留同时自体移植，目前疗效可观。与现有研究比较，低钙血症发生率有所降低，无低钙血症危象出现，复发病人再次手术较为简单，相较于其他术式有一定优势。本研究纳入样本较少，随访时间较短，与其他术式缺乏直观的随机对照分析，有待进一步研究。