小剂量达比加群酯对高龄心房颤动患者肾功能的影响

王洪良

天津市北辰医院 300400

高龄人群作为心房颤动疾病的高发人群，因为其健康状况非常复杂，身体机能明显降低，临床症状表现往往比较滞后，出血及缺血风险均较高，在药物剂量应用和药物选择方面具有一定的特殊性[1]。目前，华法林是可有效预防心房颤动患者出现血栓栓塞性并发症的一种常用制剂，但因为华法林的安全窗比较狭小，而且其疗效容易受到多种药物和食物的影响，需要频繁监测心房颤动患者的凝血功能变化情况，进而使高龄心房颤动患者的依从性明显降低[2]。达比加群酯具有剂量固定、起效快、较少与药物及食物产生相互作用、不需要监测患者的凝血指标等优势[3]。虽然临床上已有达比加群酯对非瓣膜性心房颤动病人疗效的报道，但均只分析了对病人凝血功能的影响。本研究创新性地分析了小剂量达比加群酯对高龄心房颤动患者肾功能的影响。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月—2019年12月我院收治的200例高龄心房颤动患者。纳入标准：(1)均为非瓣膜性心房颤动，(2)年龄≥75岁，(3)均知情同意。排除标准：(1)有脑出血病史者；(2)患有严重的心脏瓣膜疾病者；(3)有较高出血风险高者；(4)已经采取手术治疗的患者；(5)有二尖瓣狭窄、深静脉血栓、肺栓塞病史者；(6)半年内发生过急性心脑血管意外、严重外伤、大出血的患者。本研究经我院医学伦理委员会批准。用抽签法随机分为两组。观察组100例，男57例，女43例；年龄75～92岁，平均年龄 (83.14±2.75) 岁；心房颤动类型：持久性心房颤动31例，阵发性心房颤动21例，永久性心房颤动48例。对照组100例，男58例，女42例；年龄75～92岁，平均年龄 (82.94±3.16) 岁；心房颤动类型：持久性心房颤动30例，阵发性心房颤动23例，永久性心房颤动47例。两组的基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组采用华法林(上海信谊药厂有限公司，2.5mg，国药准字H31022123)治疗，2.5mg/d。观察组采用小剂量的达比加群酯(上海勃林格殷格翰药业公司，110mg，国药准字J20171035)治疗，110mg/d。两组均治疗6个月。

1.3 观察指标 记录两组全身性栓塞、卒中、栓塞性事件和大出血的发生情况。检测两组的凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fib)、活化部分凝血酶时间(APTT)和D-二聚体水平。检测两组的血脂[低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和三酰甘油(TG)]水平。检测两组的血肌酐、24h UPE和血尿素氮水平。

2 结果

2.1 两组全身性栓塞、卒中、栓塞性事件和大出血发生率对比 观察组的全身性栓塞、卒中、栓塞性事件和大出血发生率明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组全身性栓塞、卒中、栓塞性事件和大出血发生率对比[n(%)]

2.2 两组PT、INR、TT、Fib、APTT和D-二聚体水平对比 治疗后，两组的PT、INR、TT、Fib、APTT和D-二聚体水平均较治疗前明显升高(P<0.05)，但两组间比较无明显差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组PT、INR、TT、Fib、APTT和D-二聚体水平对比

2.3 两组血脂水平对比 治疗后，两组的TC、LDL-C和TG水平明显降低(P<0.05)，HDL-C水平明显升高(P<0.05)，观察组血脂水平变化幅度较对照组更加明显(P<0.05)。见表3。

表3 两组血脂水平对比

2.4 两组血肌酐、24h UPE和血尿素氮水平对比 两组治疗前后的血肌酐、24h UPE和血尿素氮水平均无明显差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组血肌酐、24h UPE和血尿素氮水平对比

3 讨论

由于抗栓治疗的出血风险与患者的年龄呈正相关，且高龄患者有比较高的跌倒风险，出血的风险也非常高[4-5]。因此高龄心房颤动患者的抗栓治疗面临着较大的挑战，以往多采取华法林预防血栓的形成[6]。但华法林的治疗窗比较窄，明显降低了患者对于抗凝治疗的依从性[7]。达比加群酯在机体中转化成活性的形式后，能进一步与凝血酶产生可逆性的结合，不但能有效灭活游离型的凝血酶，而且对已经与纤维蛋白结合的凝血酶也有较好的效果，可以有效抑制凝血瀑布中的最终路径，发挥比较强大的抗凝效果[8]。

为了保证临床应用的安全性，本研究没有按指南推荐采取0.22g/d的达比加群酯给药剂量，而是采取较小的剂量，即110mg/d。高龄老年患者常会合并冠心病，需要采取抗血小板治疗联合抗凝治疗。郭培燕等[9]的一项Meta分析表明，与华法林相比较，达比加群酯能显著降低冠心病合并心房颤动PCI患者主要的出血风险, 而且不会使相应的栓塞事件风险增加。在本文中，观察组的不良事件发生率明显低于对照组，且两组间的PT、INR、TT、Fib、APTT和D-二聚体水平比较无明显差异，表明小剂量达比加群酯在高龄心房颤动患者的治疗中有更好的安全性，能减少全身性栓塞、卒中、栓塞性事件和大出血的发生，同时达比加群酯以及华法林的改善凝血功能效果基本相当。治疗后，两组TC、LDL-C和TG水平明显降低，HDL-C水平明显升高，且观察组血脂水平变化更加明显。表明达比加群酯在降低血脂方面具有更好的效果。其具体机制还需开展进一步的研究。

80%的达比加群酯通过机体的肾脏代谢，长时间使用可能会使肾脏的负担加重。美国 FDA 对肾功能不全患者的达比加群酯给药剂量作了如下的规定：对于肌酐清除率>30ml/min 的心房颤动患者，达比加群酯每次的给药剂量为 150mg，每天用药2次；对于肌酐清除率为1～30ml/min的患者，应当将达比加群酯的剂量降低为75mg，每天用药2次[10]。本文结果发现，两组治疗前后的血肌酐、24h UPE和血尿素氮水平无明显差异。表明采取小剂量(110mg/d)达比加群酯不会对肾功能造成不良的影响。

综上所述，小剂量达比加群酯对高龄心房颤动患者有较好的效果，能有效改善凝血功能，降低血脂水平，且有较好的安全性，不会对肾功能造成明显的影响。