感染性胰腺坏死精准化坏死组织清除术的现状与思考

孙永康，唐才喜，赵志坚

（中南大学湘雅医学院附属株洲医院 肝胆胰中心，湖南 株洲 412007）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是消化系统常见急腹症之一，其发病率逐年上升。就美国而言，AP是消化系统疾病住院治疗的主要原因，每年住院诊治患者超过27.5万例，医疗总费用超过26亿美元[1-2]。大多数患者表现为轻症AP，病理类型表现为间质水肿型胰腺炎，经过常规内科治疗，一般1周可自愈；然而，约有15%～20%患者的病理类型为坏死性胰腺炎，胰腺实质或胰腺周围组织出现大量坏死，伴有脏器功能障碍[3]。在胰腺坏死晚期，约有30%患者可并发坏死感染，称之为感染性胰腺坏死（infected pancreatic necrosis，IPN），其病死率高达30%，是构成重症急性胰腺炎（SAP）第二个死亡高峰的重要原因[3-4]。临床中发现抗生素治疗往往达不到有效抑制作用，IPN通常需要接受胰腺坏死组织清除术[5-7]。随着外科微创理念的不断发展，IPN治疗模式朝向微创化、个体化和多学科合作化不断发展，其病死率大幅降低[8]。因此，以外科为主导的精准化坏死组织清除能有效控制感染、降低病死率，改善患者预后。

1 IPN的发生机制

AP的最常见原因仍然是胆结石和酒精，占总数的80%[2，9]。而在我国属胆源性胰腺炎排在病因首位，随着国民生活水平的提高，以血清三酰甘油升高为主的脂源性胰腺炎逐渐增多，有超越酒精病因成为第二位的趋势[10]。这些始发病因触发胰腺的急性炎症，并诱导蛋白水解酶释放，从而导致胰腺自身消化和胰周组织坏死。在AP的动态进展中有两个阶段[7]，即有两个死亡高峰：早期和晚期。早期的局部胰腺炎症损伤，造成宿主系统紊乱并激活炎症因子级联反应，导致全身性炎症反应综合征（SIRS）[11]。而SIRS之后，会出现代偿性抗炎反应综合征（CARS），从而增加晚期胰腺坏死对感染的易感性[7]。目前，学术界普遍认为多数感染是由肠道细菌移位引起，并提出了两种感染坏死的途径[12]：（1）由于肠道黏膜屏障功能降低，细菌直接从肠道移位；（2）微生物通过血液从肠道或其他部位扩散到坏死积液中，但其具体发展机制仍未完全阐明[13]。

2 IPN的诊断

胰腺坏死区域发生感染是患者死亡风险增加的标志[3]。因此，准确及早识别坏死区域的感染征象、获取病原学微生物培养结果将有利于临床决策和降低死亡风险。首先，胰腺坏死患者应常规行动态增强CT以评估AP的局部并发症情况[12]。在CT典型征象中，胰腺或胰周坏死组织中有腔外气体时，可以推定感染的存在[6]。但是，只有大约半数的坏死感染患者发生气体形成（敏感度为56%，特异度为97%）[7，14-15]。除了CT之外，有研究者讨论MRI对胰腺坏死性积液亦有评估价值，其能更好区分固体性或液化性为主的坏死[12，16]。当CT诊断IPN尚无定论时，则需要经皮细针吸取坏死灶（fine-needle aspiration，FNA）行革兰氏阳性染色或培养[6，12]。FNA可以识别微生物，具有更高灵敏度，约为79%[12，14]。然而，约有12%～25%的病例会出现假阴性，使感染性坏死的诊断变得棘手[17-18]。如果有迹象仍高度怀疑感染，可在第一次阴性结果后再次行FNA[12]。亦有文献表明，CT征象有气体构型时，建议无需行IPN确认感染[12，17]。近期国内也有学者发现，血标本宏基因组第二代测序对比血培养而言，对IPN早期病原学检测具有较好的诊断价值[19]。最后，在CT和FNA诊断流程中均未证明感染性坏死存在时，但临床感染的迹象仍高度怀疑，譬如体温＞38.5 ℃、血清炎症标志物升高、或者出现新发/持续性器官衰竭，则“可疑”IPN应视为“已证实”IPN[6，20]。IPN诊断流程见图1。

图1 感染性胰腺坏死（IPN）诊断流程

3 IPN坏死组织清除术时机的掌控

随着感染性坏死治疗模式的改变，外科干预时机由过去提倡早期外科干预发展为延迟干预理念[8]。早期胰腺坏死组织液化不充分，与周围正常组织未形成明显分界，行手术治疗不仅清除不彻底，而且极有可能损伤正常胰腺组织，增加腹腔感染、出血以及肠瘘等风险[21]。一般认为发病2～4周内应以对症支持和重症监护治疗为主，尽量避免外科干预[3，22]。等待延迟至发病4 周以后，坏死组织形成包裹性囊壁[3]。此时，对于液化性坏死建议首选经皮穿刺引流（percutaneous catheter drainage，PCD），可使30%患者获得治愈。如若是固体性坏死行PCD引流不充分、局部感染症状加重，进一步需要微创或内镜行坏死组织清除术[23]。2018年Trikudanathan等[24]研究发现，在感染和器官衰竭难以控制的情况下，可以早期（＜4周）采用以内镜为中心的“step-up”策略治疗坏死性胰腺炎，而且并没有增加手术并发症和死亡风险。总之，IPN行坏死组织清除术的时机一般掌握在4周左右，但由于重症AP合并感染时病情凶险且进展快，过度强调延期原则可能错过最佳干预时间。随着微创外科技术不断发展，在根据患者个体化治疗原则下，综合考量患者全身一般情况、新发器官衰竭、坏死范围程度以及肠瘘、梗阻、出血、腹腔高压等并发症，必要时应在经验丰富的外科医师指导下适时提早干预。因此，IPN外科干预的时机不可机械化、教条化、绝对化一概而论。

4 IPN坏死组织清除术的方式

随着微创外科技术的迅猛发展，在外科干预方式方面，胰腺清创技术已由过去“大开刀、大清创”的开放模式转变为“小切口、逐级清创”的微创模式。微创模式与传统开放模式相比，在干预程度及方式上有极大不同，微创模式以小创伤、快速康复、控制感染源为核心，而开放模式则以全面彻底清除胰腺和胰周坏死组织为核心[25]。

2010 年荷兰胰腺团队提出“step-up”升阶梯策略[26]，该策略以微创技术为基础，以逐级治疗为核心，其研究发现“step-up”组的短期和长期结局良好，从此备受世界胰腺学术界的关注，被视为治疗IPN的里程碑，亦成为当今治疗IPN的重要策略之一。结合国内外学者研究[27-30]，“step-up”升阶梯策略大致分为三至四个步骤：第一步，在使用抗生素无效情况下，将PCD作为治疗IPN的首选，其中约30%患者可推迟甚至取消外科坏死组织清除术；第二步，多种微创技术的坏死组织清除术，包括内镜下坏死组织清除术、小切口坏死组织清除术、多种视频工具辅助下的腹膜后坏死组织清除术以及腹腔镜坏死组织清除术等；第三步，循窦道对残余感染灶再次清创以及贯穿式床旁灌洗引流；第四步，在上述治疗步骤无效或审慎具体病情时，行开腹坏死组织清除术。近年，有学者认为升阶梯策略不可一概而论[31-34]：（1）液化性坏死适合首选PCD，而固体性坏死引流不彻底，往往需要以直接清创为主要手段；（2）某些部位的坏死没有安全的穿刺路径，无法首先进行PCD；（3）临床中常发现大量固态性坏死合并肠梗阻、肠瘘和出血等并发症的情况，最终还是需要跨越“stepup”升阶梯模式，提前对这部分患者进行外科干预。结合本中心处理经验，常根据坏死是否完全液化、坏死区域是否具备穿刺路径、坏死范围是否广泛来决定是否首选行PCD，符合条件者亦可直接行坏死清创，术后行床旁持续性贯穿式灌洗引流。因此，“step-up”升阶梯策略不能生搬硬套，应依据患者具体病情个体化治疗。

由于IPN患者个体化不同，因而所有患者不能一种策略、一概而论。故在2019—2020年，国内苗毅等[35]以及曹峰等[32]相继提出了“step-jump”跨阶梯策略和“one-step”一步法策略，为IPN的治疗策略提供新见解。苗毅教授团队提出“step-jump”跨阶梯策略，认为有些SAP患者坏死范围广，合并有肠梗阻、肠瘘和出血等并发症，注定需提前外科干预，并率先提出了基于微创化“三切口”清创治疗。曹峰教授等则提出“one-step”一步法策略，认为某些情况患者不需要引流或无法引流，可直接行腹腔镜辅助下小切口坏死组织清除术，且安全有效，干预次数更少，住院时间更短。

5 外科“经皮”治疗或内镜“经口”治疗的争议

随着微创外科和内镜技术的不断发展，胰腺坏死组织清除术的方式是百花齐放[17]，包括微创小切口技术、腹腔镜、肾镜、胆道镜及经自然腔道内镜等技术，究竟是采用外科医师为主导的微创外科清创，还是采纳内科医师倡导的内镜下经胃肠道壁切开清创，目前仍存争议，但总的来讲是要倡导患者具体情况行个体化治疗。美国胃肠病协会建议将内镜下经壁引流术作为胰腺包裹性坏死的首选方法，若内镜下引流效果不佳，可采用内镜下坏死组织清除术[36]。2019年，一项针对66例患者的单中心随机试验发现，与微创手术相比，内镜干预显著降低了肠瘘、胰瘘等主要并发症的发生率，降低医疗成本，有更高的生活质量[30]。但另一项2017年荷兰胰腺炎研究小组的多中心随机试验结果显示，在减少主要并发症或病死率方面，内镜下step-up治疗并不优于微创手术step-up治疗，但是内镜下“step-up“治疗模式降低了胰瘘发生率和住院时间[37]。

上述研究能说明内镜step-up升阶梯治疗IPN优于外科step-up升阶梯治疗吗？上述论文发表后，众多研究者发表了不同意见，认为两者之间的比较研究存在争议。Boxhoorn等[38]认为，2019年66例单中心随机试验两组患者的招募和选择具有不公平之处，手术组仅28%患者在坏死组织清除术前接受了PCD，其余患者直接进行了腹腔镜辅助的坏死组织清除术，而且将PCD后72 h内临床改善的患者排除在分析之外，而内镜组几乎所有患者（97%）首先接受内镜下引流，仅临床改善患者才接受下一步内镜坏死组织切除术。Rizzatti等[39]认为，IPN的外科微创升阶梯治疗已成为世界各大中心标准化模式，而内镜升阶梯清创治疗并未达成标准化，内镜升阶梯坏死组织清除术应该根据患者病情条件和胰周积液的形态特征采取不同的治疗方法，需要进一步前瞻性、随机多中心的研究验证其可重复性。Liu等[40]认为，内镜下坏死组织清除术仅适合于靠近胃、十二指肠附近的坏死组织，而对于双侧结肠后以及肾周坏死等不适合内镜操作的部位，则仍需要微创外科方式的升阶梯模式，而且内镜操作对患者选择性和内镜医师经验丰富性方面的要求相对更高。笔者认为内镜经验丰富且技术熟练的内镜医师往往就职于大型三甲医院，而普通医院IPN内镜手术量远远不够，致使内镜医师缺乏足够的经验，且尚未形成标准化的临床操作路径，仍需大样本、前瞻性、多中心的随机对照研究，让广大基层医院的内镜医师操作具备可重复性。此外，笔者认为，微创化并不是以皮肤有切口来衡量，而是根据不同干预方式对患者造成的创伤总程度为标准，至于用什么样的客观指标来衡量创伤程度，值得临床医师详细考量和广泛研究；相比外科经皮IPN清除术，内镜操作时间相对更长、干预次数更多、医疗花费更多、手术出血风险更高，反而是对患者的一种身心创伤打击。总之，内镜技术不仅考验内镜医师的熟练度，而且更考验患者的适用性，在具备多学科团队支持以及内外科医师配合下，恰当地筛选出具备内镜手术条件的患者，同时也要预备外科干预的可能性，尽量避免对患者多次手术的打击，使患者利益最大化。

6 IPN的多学科化和个体化

IPN作为SAP的晚期并发症之一，造成第二个死亡高峰，常形成腹腔多部位的感染性坏死灶，且涉及多个器官功能受损，因此需要多学科诊治和患者个体化治疗模式[8，28]。既往AP患者多分散收治在肝胆胰外科、消化内科、急诊科、重症医学科，而且每位患者的诊治以各科室会诊为主，难以集中医疗资源使患者的病情得到全面、系统、及时的诊治，往往延误器官生命支持或坏死灶感染的外科干预时机。如今，大型三甲医疗中心多建立以胰腺外科为主导的AP多学科诊治团队，克服单一科室“单打独斗”的缺陷，通过多科室协力合作、扬长避短、医患共赢，使患者利益最大化。同时，多学科诊治模式能集中各科室专家的专科意见，为每一位患者制定个体化的诊治方案，避免对患者多次外科干预，合理化使用医疗资源，使患者利益最大化，建立以患者为中心的人文医学观。

7 小结与展望

综上所述，如何早期识别IPN患者，及早采取合理的方案进行有效干预，从而有效降低SAP的病死率，是值得每一位临床医师探讨和研究的问题。目前，IPN坏死组织清除术的选择方案较多，不论是遵循“step-up”升阶梯模式，还是“step-jump”跨阶梯模式或“one-step”一步法模式，均需在严格把握手术适应证的前提下，依据患者病情合理化、个体化地选择具体治疗方式，切忌生搬硬套地使用单一模式。感染性胰腺炎坏死组织采用各种微创化方式已成为治疗IPN的基本准则，但特殊情况下仍然不能忽视开腹胰腺坏死组织清除术的重要性，未来仍需大样本、前瞻性、多中心的随机对照研究，探索出IPN合理化干预方式的临床预测模型，以期提高整体救治率。