中西医结合治疗儿童迁延性细菌性支气管炎疗效的Meta 分析

李 想，赵 娇，陆 敏，董永超，马慧敏，孔维环，程 超

（南京医科大学附属苏州科技城医院儿科，江苏 苏州 215000）

咳嗽是儿童呼吸道疾病最常见的症状之一，15岁以下儿童每日咳嗽持续超过4 周称为慢性咳嗽[1]。迁延性细菌性支气管炎（protracted bacterial bronchitis，PBB）是引起儿童慢性湿性咳嗽最常见的原因之一[2-4]，严重影响患儿的生长发育及生活质量。目前常规的治疗方案是使用敏感抗菌药物治疗至少2周[5]，但长时间使用抗菌药物，不仅会引起抗生素耐药菌株的产生[6]，还会导致常驻菌群微生态的紊乱，严重者甚至造成伪膜性肠炎[7]。因此，不断探讨其安全有效的治疗方案意义重大。既往已有关于中西医联合治疗儿童PBB的相关研究，其结果显示治疗效果显著，但该类研究大多缺乏多中心、大样本临床试验的有力支持。为此，本研究采用系统评价的方法，分析中西医结合治疗儿童PBB的价值，旨在为中西医结合治疗儿童PBB 提供循证医学证据，以期为临床医师合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 以“迁延性细菌性支气管炎”和“中医药”为主题词，计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库（WANGFANG）、中国生物医学数据库（CBM）、PubMed、Web of Science 和The Cochrane Library 等数据库，并手工检索纳入文献中相关的参考文献等灰色文献；时间范围为建库起至2020 年8月；检索时间为2020 年8 月26 日。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①文献研究类型：所有纳入文献均为随机对照试验（RCT）；②研究对象：纳入的研究对象满足儿童PBB的诊断标准[8，9]；③干预措施：实验组儿童采用中西医联合治疗，对照组儿童采用单纯西药治疗；④结局指标：纳入的文献有可提取的两组结局指标（包括有临床疗效、相关症状及体征消失时间、动脉血气以及免疫结果等）。

1.2.2 排除标准 ①重复发表的文献；②无法获取全文；③无法从文献中提取有效的结局数据。

1.3 数据采集 本次研究所涉及的数据收集及分析均由2 位研究者协同完成，此过程中若有分歧出现，可以通过协商讨论解决，或由第3 位研究者仲裁决定。

1.4 统计学方法 运用RevMan 5.3 软件及STATA 15.1 软件进行数据处理，分类变量采用比值比（OR）为效应量，连续性数值型变量采用加权均数差（WMD）为效应量，各效应量均附以95%置信区间（CI）。数据分析按以下步骤进行：①异质性检验：首先运用χ2检验及Q检验对纳入的研究进行异质性分析，然后根据检验结果选择不同的分析模型，若I2＜50%且P＞0.1，表示各项研究间不存在异质性，选择固定效应模型进行分析；如果I2≥50%且P＜0.1，表示各项研究间存在异质性，运用随机效应模型进行分析，也可以进行敏感性分析寻找异质性来源，或者根据异质性来源进行亚组分析；如果仍然存在异质性，则需要进行描述性分析。②敏感性分析：为保证研究结果的稳定性及可靠性，对纳入的各项独立研究进行敏感性分析，根据敏感性分析结果，排除对研究结果造成较大影响的研究。③偏倚检验：通过绘制漏斗图进行发表偏倚检验，漏斗图对称表示不存在发表偏倚或发表偏倚较小，结果较可靠。

2 结果

2.1 文献筛选结果及基本特征 本次共检索出相关文献641 篇，包括中国生物医学数据库38 篇，中国知网175 篇，维普51 篇，万方65 篇、PubMed 13 篇、Web of Science 267 篇及The Cochrane Library 32篇，经过去重文献、阅读摘要排除综述、系统评价、评论、动物实验及Meta 分析等初筛以及通过阅读全文排除研究内容不吻合或结局指标不一致等文献，最终纳入Meta 分析的文献为6 篇[10-15]。文献筛选流程见图1；纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程

表1 纳入文献的基本特征

2.2 质量评价 为保证结果准确可靠，根据Cochrane 风险偏倚评估工具对纳入的6 篇文献进行方法学质量评价，见图2。

图2 文献质量评价结果

2.3 异质性检验 本次纳入的6 篇文献，经异质性检验，I2=0＜50%，且Q检验P=0.62＞0.1，提示各文献之间不存在异质性，选择固定效应模型进行Meta 分析。为保证结果的稳定性及准确性，进一步对纳入的6 篇文献进行敏感性分析。

2.4 敏感性分析 对6 篇文献进行敏感性分析，无文献对本次Meta 分析的结果造成干扰，提示研究结果稳定性较好，见图3。

图3 文献敏感性分析图

2.5 临床疗效分析 Meta 分析显示，实验组的疗效优于对照组（OR=3.58，95%CI：2.38～5.38，Z=6.12，P＜0.05），见图4。

图4 临床疗效分析森林图

2.6 临床症状及体征分析 Meta 分析显示，实验组咳嗽（MD=-3.14，95%CI：-3.64～-2.63，Z=12.28，P＜0.05）、气喘（MD=-2.00，95%CI：-2.28～-1.73，Z=14.24，P＜0.05）、肺部湿罗音（MD=-2.32，95%CI：-2.56～-2.08，Z=18.73，P＜0.05）、哮 鸣 音（MD=-2.66，95%CI：-3.14～-2.19，Z=10.99，P＜0.05）等临床症状消失时间均短于对照组，见图5。

图5 临床症状及体征分析森林图

2.7 血气分析 Meta 分析显示，治疗前两组PaCO2、PaO2等血气指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后实验组PaCO2低于对照组（MD=-10.16，95%CI：-12.61～-7.72，Z=8.14，P＜0.05），而PaO2（MD=16.42，95%CI：5.77～27.08，Z=3.02，P＜0.05）高于对照组，见图6。

图6 血气分析森林图

2.8 免疫分析 Meta 分析显示，治疗前两组CD4+、CD4+/CD8+等免疫指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后实验组CD4+（MD=-4.39，95%CI：-8.39～-0.38，Z=2.15，P＜0.05）、CD4+/CD8+（MD=0.45，95%CI：0.31～0.59，Z=6.43，P＜0.05）高于对照组，见图7。

图7 免疫分析森林图

3 讨论

PBB 是儿童慢性湿性咳嗽的主要原因之一，由于其特殊的病理类型以及长期的气道炎症引起肺部通气功能受限，不仅对患儿生活质量造成影响，更对患儿生长发育以及智力造成损害。目前临床诊断PBB 主要包括以下3 个方面[9]：①慢性孤立性湿性咳嗽＞4 周；②缺乏提示其他慢性湿性咳嗽病因的特异性症状、体征；③2 周合理口服抗生素（首选阿莫西林克拉维酸钾）治疗咳嗽可缓解。治疗上主要应用抗菌药物，优先选择阿莫西林克拉维酸钾或2 代以上头孢类抗生素或者阿奇霉素，治疗疗程一般2～4 周[16]。

研究发现，PBB的发生与多种因素有关，包括细菌生物被膜的形成、免疫功能的紊乱、中性粒细胞性呼吸道炎症反应、下呼吸道感染所致的纤毛运动功能减退以及抗菌药物使用不当等[16]。其中免疫功能紊乱在PBB的发生中起到重要作用，既往有研究表明PBB 患儿不存在免疫缺陷，但其细胞免疫发生紊乱。对比PBB 患儿与正常儿童外周血细胞免疫发现，PBB 患儿外周血CD4+CD3+比例下降，CD19+、CD16+和CD56+例升高。CD3+CD4+比例下降可对机体清除病原菌的能力造成影响，导致下呼吸道感染持续存在、病程迁延。本研究通过循证分析，对比中西医结合治疗与单纯西医治疗两组儿童的免疫指标发现，治疗前两组免疫指标无差异，治疗后实验组患儿CD4+、CD4+/CD8+等指标升高，提示中西医结合治疗可以改善患儿的免疫功能，这在临床应用中有一定指导意义。

中性粒细胞性呼吸道炎症反应是PBB 发生的另一重要原因。研究证实PBB的中性粒细胞炎性反应由IL-1β 信号通路介导，并且IL-1β 蛋白水平和中性粒细胞浸润程度与患者咳嗽、气喘等临床症状的持续时间和严重程度明显相关[16]。下呼吸道炎症反应对患者的肺通气功能造成限制，长期的气道炎症不仅影响患儿生活，还会导致肺通气功能受限，进而引起的慢性缺氧更对患儿的智力发育以及生长发育造成损伤。本次研究发现，实验组儿童的咳嗽、气喘、肺部湿罗音、哮鸣音等临床症状的改善时间较单纯西药组缩短，提示中西医结合治疗可以改善PBB患儿的气道炎症。另外，通过对比治疗前后患者的PaCO2、PaO2等血气指标发现，治疗后实验组患儿PaCO2降低，而PaO2增高，提示中西医结合治疗不仅可以缓解患儿的临床症状，而且可以改善患儿的肺氧合功能。结合以上指标对两组进行的整体疗效分析显示，实验组的疗效优于对照组（OR=3.58，95%CI：2.38～5.38，Z=6.12，P＜0.05），说明中西医结合治疗可以提高PBB的治疗效果。因此，临床上对于难治性PBB 或反复发作的PBB的患儿，可以考虑在常规西医治疗的基础上加用中医药进行联合治疗。

本研究不足之处：Meta 分析本质上是汇总多个独立研究的效应量，会受到其他不可控因素的限制。首先，版权等因素引起的检索不到部分文献，可能导致纳入的文献不够全面。其次，由于存在发表偏倚，不可能纳入所有研究，漏掉关键的不良结局可能会造成假阳性结果。最后，研究质量的方法学评估和复杂的数据整合可能在一定程度上影响着异质性。基于以上几点，后期有必要设计严谨的前瞻性研究进一步验证上述结论。

综上所述，中西医结合治疗儿童PBB 疗效显著，不仅可以改善患儿肺氧合功能，还可以提高患儿的免疫功能。