粤西地区96例左旋多巴诱发异动症的帕金森病发病年龄特点分析

林智君 郑冼华 王萍 刘洲

1广东医科大学附属医院神经内科，湛江 524023；2广东省妇幼保健院，广州 510010；3岭南师范学院，湛江 524048

帕金森病（Parkinson's disease，PD）又称震颤麻痹，是一种常见于中老年人的神经退行性疾病，发生率仅次于阿尔茨海默病，主要的病理特征为黑质致密部的多巴胺（dopamine，DA）神经元进行性以及选择脱失和纹状体多巴胺含量减少［1-2］。左旋多巴是PD 目前最主要最有效的治疗方法，然而，长期使用左旋多巴会诱发异动症（levo-dopa induced dyskines，LID）的发生，严重影响着患者的生活质量。PD 异动症危险因素较多，其中左旋多巴每日等效剂量、药物治疗时间、发病年龄被认为是PD 异动症的最主要危险因素，其发生机制尚未阐明，尤其在发病年龄影响异动症发生率的机制探讨文献较为鲜见。另外，既往研究认为异动症是随着左旋多巴剂量的延长和增加而发生的常见并发症之一，一般在用药5～10 年后出现异动症［3-4］。那么PD发病年龄与用药后出现异动症的时间是否存在关联，本研究以PD 发病年龄为切入点，通过对发生药源性异动症的96 例PD 患者不同年龄段的发病特点进行分析，寻找PD的发病年龄与用药后出现异动症的时间的相关性，为查明PD异动症发生的机理提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015 年10 月至2021 年1 月在广东医科大学附属医院神经内科就诊625 例的PD 患者，男332例，女293例，年龄范围为30～87岁，年龄（60.1±9.3）岁。均为长期接受左旋多巴药物治疗的患者，其中发生LID 96例。所有调查者填写知情同意书。本研究经广东医科大学附属医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 研究方法

1.2.1 PD诊断标准［1］纳入标准：患者经诊断符合《中国PD的诊断标准（2016版）》中PD的相关诊断标准。

1.2.2 异动症判定标准［1］根据帕金森综合评分量表（UPDRS）评分，满足UPDRS 第32 项≥1 分被诊断为异动，UPDRS IV 异动症评分（第32、33、34、35 项）均0 分患者为非异动。不满足本研究异动症定义的不纳入研究。

1.3 纳入及排除标准 所有纳入研究的患者符合上述诊断标准，且连续服用左旋多巴6 个月以上，未服用抗精神药物；同时排除精神行为异常患者，合并严重心、肝、肾等躯体疾病患者，合并严重感染、恶性肿瘤。

1.4 临床表现 96 例LID 患者异动形式多样，主要表现为肌张力障碍54例，其中常伴疼痛15例，16例投掷运动，5例舞蹈样动作，10例表现为肌痉挛，肌张力高，其中2例不能静坐，9例患者反复刻板动作。

1.5 观察指标 将96 例LID 患者设为异动症组，其他未并发异动症的患者设为非异动症组。分别调查异动症患者的临床表现、发病年龄、服药时间等，找出引起LID的PD发病年龄特点。

1.6 统计学方法 数据采用SPSS 17.0统计学处理，符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较进行独立样本t检验；计数资料采用卡方检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 药源性异动症的相关因素分析 分析PD 药源性异动症的相关因素显示，女性发病率略高男性（P＞0.05），与非异动症相比，异动组左旋多巴等效剂量低（P＞0.05），左旋多巴的治疗时间长（P＜0.05）。异动组的年龄、PD 发病年龄均比非异动症组低（均P＜0.05）。见表1。

表1 两组帕金森病患者的临床资料比较

2.2 PD 发病年龄与LID的发生情况 根据PD 发病年龄的分布情况，45 岁以下PD 患者59 例，发生LID 30 例，发生率为50.85%，46～55 岁174 例，发生LID 31 例，发生率为17.82%，56～65 岁249 例，发生LID 25 例，发生率为10.04%，66 岁以上143 例，发生LID 10 例，发生率为6.99%，即随着发病年龄的增加，LID 发生的比例逐渐降低（χ2=71.081，P＜0.001）。

2.3 PD 异动症患者的PD 发病年龄与左旋多巴治疗时间的情况 针对左旋多巴的治疗时间，PD发病年龄在65岁以下患者左旋多巴治疗3年内更容易患LID，其次为3～5年（46～55 岁差异无统计学意义），其中45 岁以下在3 年内LID 发生率高达75.0%，即PD 发病年龄小更容易患LID。见表2。

表2 LID患者的PD发病年龄与左旋多巴治疗时间的分析

3 讨 论

PD 异动症是左旋多巴治疗诱导的最常见的并发症，其主要表现为头部或肢体等产生非自主性晃动，眼球运动障碍，有时会有伴随呼吸节律不规整等问题。腿、前臂的受累与背外侧纹状体损伤早期有关［5］，轻度异动症的出现将影响患者的日常生活能力，随着病程的增加，异动症日益加重，甚至导致功能残疾，患者生活不能自理，给患者的身心造成严重的伤害。而异动症的出现，使原发疾病的病情更加复杂化，增加治疗的难度［6］。据流行病学调查显示，PD药源性异动症多发生于左旋多巴治疗超过5 年的患者，发生率为12%～27%，低于国外报道水平［7］。因此，学者们一直在努力探索异动症的发病机制［8］，尤其在PD的发病年龄对异动症发生率的影响，是近几年来的研究热点。

本研究结果发现PD 患者左旋多巴治疗时间、PD 发病年龄、左旋多巴剂量均能影响药源性异动症的发生，均是发生药源性异动症的主要因素，与前人研究结果一致［9-10］。

本研究结果发现，通过卡方检验分析，不同发病年龄组与异动症发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05），PD 发病年龄越早，出现LID的概率就越高，其中45 岁以下者中LID的发生率高达50.85%。既往研究发现，PD 发病年龄为异动症潜在的危险因素。既往国外一项5 年的随访研究发现，异动症在高龄起病的PD 患者明显低于低龄发病的PD患者，在70 岁以后发病的PD 患者中仅16%出现异动症，而在40～50 岁PD 发病率高达50.00%［11-12］。本研究的结果基本与之一致，但LID的发生率略低于以上研究。可能原因是本研究采用国内左旋多巴的治疗，或者人种不同导致LID的发生率不同。对于发生的例数随着年龄增加而减少的原因，有文献分析年轻患者有较强的神经可塑性，虽然接触左旋多巴剂量较低，多巴胺神经元损害较轻，但发生的风险却愈高［13］。

本次研究发现，PD 患者LID的发生率随着年龄增大而减少。对于PD 发病年龄在45 岁以下的年轻患者，左旋多巴治疗前3年LID发生率最高，第5年后最低，即LID的发生大部分均出现在5 年以内；而对于66 岁以上PD 患者则不同，第3～5 年内LID的发生率最高。因此，PD 年轻发病患者服药早期更容易发生LID，老年发病患者服药后期出现LID的概率大，说明PD 年轻发病患者更容易发生LID，而且LID 一般在较短的左旋多巴疗程发生，这进一步为探讨LID的机制提供参考。产生这结果的可能机制：异动症发生机理一般认为是多巴胺非生理性刺激导致而成，最新研究发现，它涉及多个神经递质及其通路改变，牵涉的脑区包括基底核区、纹状体-丘脑-皮质通路以及其他脑区［14］。总之，不同年龄患者体内多巴胺系统的功能不同，有关左旋多巴在人体内代谢动力学研究显示，不同年龄患者体内左旋多巴的代谢动力学不同［13］。PD 患者一般存在黑质-纹状体病理改变，使多巴胺能神经元逐渐减少，对多巴胺的储存和调节显著下降，低浓度的生理性、内源性多巴胺和高浓度外源性细胞外和血浆多巴胺产生分离现象，导致外源性多巴胺显著波动［15］。而年轻PD 患者体内的多巴胺的合成和储存较老年PD 患者减少，从而使得多巴胺的释放不协调，导致外原性多巴胺的波动加速，导致异动症在年轻PD 患者中提前出现；其次由于PD 患者脑部黑质纹状体变性神经，使多巴胺脉冲式刺激［16］。纹状体棘状神经元上多巴胺受体受到异常波动性刺激，纹状体多巴胺神经元变性使丘脑底核异常兴奋，引起下游基因表达、信号传导，加上年轻PD 患者有较强的神经元可塑性，容易发生改变，促使本已失衡的多巴胺能通路功能异常加速［17］。因此，在多种脑内神经递质系统参与下促使突触前、突触间和突触后产生变化，最终导致异动症的提前出现。最后，年轻PD 病患者脑内黑质细胞的丢失数量较老年PD 患者多，说明年轻PD 患者体内黑质细胞丢失速度快，因此也加速了异动症的发生。

总之，由于目前异动症的产生机理比较模糊，加上本次研究由于条件有限，本研究只能根据试验结果，从神经递质角度推测PD 发病年龄对LID 影响的机理，下一步拟扩大样本，掌握更准确的数据，为寻找LID 发病机理提供更准确、更有价值的线索。