苍白球T1WI信号强度在新生儿高胆红素血症评估中的价值分析

张琳 李蕊 田燕 马瑞 齐先龙 李开龙

新生儿黄疸是新生儿期常见症状之一，正常情况下足月儿约有80%可观察到黄疸［1］。黄疸发病机制复杂，多种原因引起胆红素代谢异常，导致血清中胆红素浓度升高，表现为皮肤黏膜、巩膜等部位出现黄染。新生儿黄疸以生理性黄疸为主，能自行消退，但高浓度的非结合性胆红素具有一定的神经毒性，能够通过血脑屏障，可能引起胆红素胆病，对神经系统造成不可逆的损伤。

MR 检查已被广泛应用于黄疸患儿的早期监测，其目的是了解无典型胆红素脑病体征的高胆红素患儿其颅内受损情况。笔者收集228 例本院行新生儿科患儿的影像及临床资料，分析苍白球T1WI 信号强度是否与高胆红素血症的程度存在关联。

资料与方法

1.一般资料

回顾性分析2015 年1 月～2020 月8 月本院以黄疸收治入院的患儿及对照共228 例，其中男154 例，女74 例，年龄3～20 d，暴露时间2～15 d（暴露时间为患儿自发生黄疸至行MR 检查时的天数）。

2.纳入与排除标准

纳入标准：单胎足月新生儿，出生无窒息病史。正常组为无新生儿高胆红素血症（neonatal hyperbilirubinemia，NHB）及生理性黄疸的新生儿，其血清总胆红素（serum total bilirubin，TSB）均小于205 μmol/L，NHB 组患儿血清总胆红素超过205 μmol/L。排除标准：临床资料不全，MR 图像存在伪影；低体重儿；合并缺氧缺血性脑病、先天性脑发育不良等器质性病变；出现尖声哭、嗜睡、手足徐动、眼球运动障碍、听觉障碍等明显的胆红素诱导的神经功能障碍的核黄症患儿。

3.NHB 分组标准

分组参照中华医学分会新生儿学组2014 年制定的诊断标准：（1）轻度高胆红素血症：TSB 峰值205.2～256.5 μmol/L；中度高胆红素血症：TSB 峰值超过256.5～342 μmol/L；（2）重度高胆红素血症：TSB 峰值超过342～427 μmol/L；（3）极重度高胆红素血症：TSB 峰值超过427～510 μmol/L；（4）危险性高胆红素血症：TSB 峰值≥510 μmol/L。由于TSB 峰值超过510 μmol/L 的患儿较少，将其合并至极重度高胆红素血症组。

4.磁共振检查方法

应用Phillips Achieve 1.5 T MR 扫描仪，检查前所有患儿根据0.5 ml/kg 口服5%水合氯醛镇静。仰卧位，头先进，T1WI 采用扰相梯度快速场回波（fast field echo，FFE）序列：TR 121 ms，TE 1.74 ms，视野230×180，层厚5 mm，层间距1 mm；T2WI采用快速自旋回波（turbo spin echo，TSE）序列：TR 4500 ms，TE 100 ms，其他参数同T1WI。

由两名经验丰富的影像科医师进行阅片，通过常规MR 图像排除脑发育不良及其他颅内器质性病变的患儿，利用MRI 后处理软件分别于双侧苍白球、壳核、双侧额叶白质区及双侧额叶皮层选取兴趣区（图1），测量其T1WI 信号强度，取双侧平均值后，分别计算苍白球与壳核的T1WI 信号强度比值（G/P）、苍白球与脑白质T1WI 信号强度比值（G/W）、苍白球与额叶脑皮质T1WI 信号强度比值（G/Gr）、苍白球信号强度增加值（苍白球信号强度值-同侧额叶白质区的信号强度值G-W）。

图1 T1WI 上苍白球、壳核、额叶白质与额叶皮质测量值示意图 图2 男，9 d，因肢体抖动入院，无黄疸，血清胆红素峰值为61.7 μmol/L，T1WI 上苍白球呈略高信号，其T1WI 信号强度值为1464.59，G/P 值为1.22，G/W 值为1.35，G-W 值为569.49，G/Gr 值为1.24 图3 男，14 d，因发热入院，轻度黄疸，血清胆红素峰值为218.2 μmol/L，T1WI 上苍白球呈略高信号，其T1WI 信号强度值为1020.08，G/P 值为1.12，G/W 值为1.30，G-W 值为316.92，G/Gr 值为1.22 图4 女，11 d，发现黄疸5 d 入院，巩膜轻度黄染，血清胆红素峰值为317.2 μmol/L，T1WI 示苍白球呈稍高信号，T1WI 信号强度值为1057.58，G/P 值为1.22，G/W 值为1.31，G-W 值为400.28，G/Gr 值为1.30 图5 男，7 d，以黄疸入院，巩膜黄染，精神可，神志清，血清胆红峰值达388.4 μmol/L，T1WI 示苍白球呈明显高信号，T1WI 信号强度值为1526.03，G/P 值为1.27，G/W 值为1.33，G-W 值为621.23，G/Gr 值为1.35 图6 男，9 d，发现黄胆4 d 入院，巩膜明显黄染，精神差，血清胆红素峰值为497.1 μmol/L，T1WI 示苍白球呈明显高信号，T1WI 信号强度值为1793.14，G/P 值为1.23，G/W 值为1.21，G-W 值为585.54，G/Gr 值为1.33

5.统计学处理

采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。使用One-way ANOVA 分析不同组别间T1G、G/P、G-W、G/W 和G/Gr 的差异，组内多重比较使用LSD 法。用Pearson 分析对苍白球T1WI 信号强度的比值、增加值分别与胆红素峰值（serum total bilirubin peak value，TSBP）及暴露时间进行相关性分析；再以日龄作为校正因子进行偏相关分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1.临床结果

共纳入B0 组（对照组）44 例，B1 组（轻度NHB）13 例，B2 组（中度NHB）24 例，B3 组（重度NHB）115 例，B4 组（极重度-危险性NHB）32 例。

2.MRI 表现

正常对照组新生儿的苍白球在T1WI 上呈等或稍高信号（图2），其双侧苍白球信号稍高于壳核及周围脑白质信号。NHB 组患儿的苍白球在T1WI 上呈稍高或明显高信号，但不同NHB 组患儿T1WI 上苍白球边界并无随NHB 程度的增高而变清晰的趋势（图3～6）。

3.不同NHB 组间比较

One-way ANOVA 分析结果显示：不同NHB 分组间的G/Gr 值差异有统计学意义（P<0.001），而各组间T1G、G/P、G-W 和G/W 值的差异均无统计学意义。两两比较结果显示B0 与B2、B3、B4 组间的G/Gr 值差异有统计学意义（P=0.009、P<0.001、P=0.005），而B2、B3、B4 组间的G/Gr 值无显著差异（图2～6，表1）。

表1 不同NHB 分组间的T1G、G/P、G-W、G/W 和G/Gr 结果比较（）

表1 不同NHB 分组间的T1G、G/P、G-W、G/W 和G/Gr 结果比较（）

4.苍白球信号强度的比值、增加值与暴露时间及胆红素值的相关性分析

如表2所示，G/P 值、G/W值 及G/Gr值随着暴露时间的延长而降低，Pearson 相关性分析结果分别为G/P 值为弱等级相关（r=-0.197，P=0.008），G/W 值为弱等级相关（r=-0.206，P=0.006）、G/Gr 值为弱等级相关（r=-0.151，P=0.044）。而苍白球T1WI信号强度、G-W 值与暴露时间无显著相关性。苍白球信号强度的比值、增加值与TSBP 无显著相关性。

表2 苍白球T1WI 信号强度的比值、增加值与暴露时间及胆红素值的相关性分析

将日龄作为控制变量，对苍白球信号强度的比值、增加值与暴露时间及胆红素峰值进行偏相关分析（表3）。

表3 将日龄作为控制变量，苍白球T1WI 信号强度的相关值与暴露时间及胆红素值进行偏相关分析

Pearson 偏相关性分析结果显示苍白球T1WI信号强度相关值与胆红素值及暴露时间均无显著相关性。

讨 论

1.高胆红素血症的病理生理

新生儿黄疸是新生儿时期最常见的症状，以生理性黄疸为主，在病理情况（缺氧、溶血、感染、酸中毒、药物不良反应等）下，当血清胆红素含量超出了血浆蛋白的结合能力或当血脑屏障未发育成熟或被破坏，血中胆红素进入中枢神经系统产生毒性作用［2］，其病理基础可能是急性期星形胶质细胞反应、胆红素在神经细胞的沉积和胆红素对神经细胞膜的破坏所致［3,4］。体外研究［5,6］显示神经元暴露于非结合胆红素下通常伴随树突及轴突减少，突起延伸分支减少，细胞增殖减少及凋亡增加等细胞学改变。胆红素诱导的氧化应激反应和线粒体改变可能是神经元胆红素损伤的关键。胆红素的神经毒性作用有高度的选择性，神经元比星形胶质细胞更易损伤，其中苍白球是最易受累的神经核团，可能与非结合胆红素对苍白球高选择性以及其本身内在易损性有关［7,8］，Gazzin等［9］提出胆红素神经毒性的区域选择性，可能是由中枢神经系统中不同区域细胞的胆红素清除能力存在差异造成的。因此，与以往大部分胆红素脑病相关研究的切入点相同，本研究也选取苍白球为研究对象。

2.高胆红素血症的MR 表现

普遍认为双侧苍白球对称性T1WI 信号强度增高是高胆红素血症的特征性MR 表现，但苍白球缩短T1弛豫时间的原因现在还不是很明确。有学者认为可能由于急性期星形胶质细胞反应性增多，也可能因为胆红素在细胞的大量沉积，又或是破坏神经细胞膜出现的钙沉积所致［10,11］。有报道［12］提出苍白球T1WI 信号强度超过（1155±63）时可认为信号增高，但不同仪器类型及扫描参数间信号强度差别较大，使用信号强度的绝对值来判断，使其推广性受限制。本研究228 例患儿应用同一设备、相同序列进行MR 扫描，结果显示其双侧苍白球的T1WI 信号强度个体差异较大，其范围为（1181.14±306.97），NHB 各组患儿的苍白球T1WI信号强度与对照组间没有显著差异，并且相关性分析显示苍白球T1WI 信号强度与胆红素峰值及暴露时间均无显著相关。以往也有部分发研究［13］提出高胆红素患儿苍白球T1WI 信号强度可表现为无明显异常，且与胆红素水平无明显相关性。

3.苍白球T1WI 信号强度的相关研究

为能更准确客观准确地降低检查设备、扫描参数及胎龄等因素数的影响，有学者提出应用苍白球T1WI 信号强度的增加值（苍白球信号强度值-额叶白质区的信号强度值）［14］、苍白球与壳核的比值［15-17］、苍白球与额叶白质的比值及苍白球与皮层比值［18］的概念，并发现苍白球信号强度增加值或比值与血清胆红素检测值具有相关性，如赖伟等［16］发现苍白球与壳核比值可提示高胆红素血症的严重程度。本研究对228 例新生儿根据血清总胆红素峰值水平分组，对组间的苍白球T1WI 信号强度的增加值以及上述相关苍白球比值进行比较，发现仅苍白球与皮层的比值在对照组与NHB组间存在差异，而其他苍白球信号值、比值及增加值在不同组间无明显差异。苍白球与皮层的比值在对照组与轻度NHB 组间没有差异，且中度NHB及以上各组两两比较也没有差异。上述苍白球T1WI 信号强度与血清总胆红素峰值及暴露时间进行相关性分析，显示仅与暴露时间表现呈负相关，但将日龄作为校正因子进行偏相关分析后，上述苍白球T1WI 信号强度相关值与暴露时间也无显著相关。归纳其原因有以下几点：（1）血清胆红素水平受多方面的影响，除临床干预前、后血清胆红素的变化显著外，新生儿生理性黄胆自身代谢规律对其也有影响，血清胆红素水平在5～7 d 高峰期后会逐渐下降，大部分实验研究在测定胆红素水平时，只是单时间点测量而非动态监测，且机体胆红素含量波动较大，不同时间点测量的数值相差较大。因此，考虑到应用治疗前胆红素的峰值来消除临床干预影响的同时，也应该考虑到不同个体就诊时间存在差异，从而不能忽略暴露时间因素的影响。（2）新生儿髓鞘化形成过程中，髓磷脂成分的逐渐累积，同样会引起苍白球T1WI 信号强度增高，其影像表现与高胆红素所表现的T1WI信号容易混淆，而且壳核、不同脑区域脑白质髓鞘化时间不同，计算苍白球T1WI 信号强度比值时将会有影响，即使考虑到日龄的因素，也不能消除个体髓鞘化时间的差异，这也是G/Gr 值受影响较小的原因。（3）胆红素神经毒性有一定可逆性，血脑屏障及细胞膜可能以转运蛋白的方式外泵胆红素以减少其神经毒性，这也可能是在日常工作中发现苍白球T1WI 高信号自行消失，表现为一过性增高的原因［19,20］。（4）有研究发现，并非单纯的胆红素浓度越高，患儿病情越严重，而是取决于体内胆红素浓度与胆红素暴露持续时间之间的复杂相互作用以及神经系统自身的易损性和保护能力之间的相互关系［21-23］。（5）体外研究［2］显示当非结合胆红素的浓度接近或略高于其水溶性极限时，以可溶性低聚物和亚稳微集物的形式存在，才具有神经毒性，通过破坏线粒体功能、干扰细胞增殖及诱导神经元凋亡等方式影响星形胶质细胞和神经元。而当非结合胆红素浓度小于等于1.0 μM 或超过70 nM 水溶性极限时，非结合胆红素则处于一种自发沉淀状态，不具有神经毒性。这可能是中、重度及极重度胆红素组间G/Gr 值没有显著差异的原因，但体外研究所提出的非结合胆红素浓度的临床相关性仍存在争议，毕竟胆红素在体内神经毒性作用的生化机制还没有完全明确。

4.研究的局限性及说明

（1）未收集胆红素脑病的患儿。回顾性分析我院近几年以高胆红素血症入院的病例发现存在典型临床症状的胆红素脑病患儿极少，且大部分存在典型症状的患儿，临床已明确诊断且进行常规治疗，无需再行磁共振检查；临床申请磁共振检查主要目的是了解无法确诊胆红素脑病的高胆红素血症患儿，尤其是极重性或危险性高胆红素血症者，了解其颅内神经系统受损情况。（2）本研究绝大多数患儿除黄疸外无临床症状，退黄后出院，复诊率低，未收集到远期预后的相关信息，未能根据预后及复查磁共振的情况进一步分析。

综上所述，本研究结果与以往多数报道不同，分析其原因，一方面可能与本研究的局限性有关，另一方面可能与胆红素的生理代谢过程个体差异大、其神经毒性的作用机制复杂，且苍白球T1WI信号强度受多方面的影响有关，致使除中度以上高胆红素血症患儿G/Gr 值会增高外，其他苍白球T1WI 信号强度测量值以及比值、增加值在NBH 组与正常对照组间的差异无统计学意义，苍白球T1WI 信号强度与胆红素水平无显著的相关性。因此，苍白球T1WI 信号强度在新生儿高胆红素血症评估中的价值仍有待进一步探讨。