MRI影像组学鉴别三阴性与非三阴性乳腺癌的价值

张晶 李陇超 折霞 汤敏 张沥

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，近年来发病率呈上升趋势［1］。而三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%～20%，其恶性程度高，进展快，生存期短［2］。若能在术前经影像学检查准确鉴别诊断三阴性乳腺癌，对整个治疗方案的选择具有重要的指导作用［3］。MRI 能够提供功能信息和形态学特征，在乳腺癌诊断方面发挥着巨大作用。然而传统的成像模式主观性强，可重复性不佳，模态单一，不能完全反映图像信息。既往研究显示乳腺MRI图像中隐含着许多肉眼无法直接观测信息，这些图像的纹理信息与肿瘤组织的显微结构、生物学特性等相关［4,5］。

影像组学通过先进的算法，高通量地提取并分析大量高级且定量的特征，并选择具有临床意义的生物标志物进行分析［6,7］。然而基于多参数MRI 组学研究扩展到三阴性乳腺癌的评估，国内未见报道［8］。本研究旨在探讨基于MRI 影像组学鉴别诊断三阴性与非三阴性乳腺癌的价值，进而为临床治疗方案的制定提供依据。

资料与方法

1.一般资料

回顾性纳入2015 年1 月～2020 年3 月陕西省人民医院行多参数MRI 检查并获得病理结果的病例。入组标准：（1）术后病理为乳腺癌，且乳腺病灶为单发肿块型女性患者；（2）术前两周内行乳腺多参数MRI 检查；（3）术前未进行乳腺穿刺活检和其他治疗；（4）临床资料完整；（5）患者无其他恶性肿瘤病史及乳腺癌家族史。排除标准：（1）图像质量不佳影响观察；（2）术后分子分型病理结果不完整。

2.MRI 扫描

采用Philips 3.0 T 超导MRI，接收线圈为4 通道乳腺表面专用线圈。先行常规TIWI 及抑脂T2WI扫描。扫描参数：T1WI，TR 465 ms，TE 8 ms，翻 转 角110°，视野250 mm×321 mm×144 mm，层厚4 mm，层间距0 mm，矩阵252 mm×265 mm；抑脂T2WI 采用精准频率反转恢复（spectral adiabatic inversion recovery，SPAIR），TR 3851 ms，TE 90 ms，回波链长度21 ms，翻转角110°，视野250 mm× 321 mm×144 mm，层厚4 mm，层间距0 mm，矩阵280×277；扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）采用平面回波成像（echo planar imaging，EPI）序列，b值 取0、1000 s/mm2，TR 7634 ms，TE 74 ms，视野320 mm×250 mm×158 mm，层厚4 mm，层间距0 mm，矩阵128×97，激励次数4 次。

动态增强（dynamic contrast-enhanced，DCE）扫描方案：注药前平扫1 次，使用高压注射器经肘静脉快速团注钆布醇，剂量为0.1 mmol/kg。采用快速梯度回波序列，参数包括：TR 4.5 ms，TE 2.2 ms，翻转角12°，视野280 mm×340 mm×150 mm，层厚1.5 mm，层间距0 mm，矩阵280×337，激励次数2次。分别于注药前、注药后即刻及64、128、191、255 和318 s 进行扫描，扫描总时间为7 min 7 s。

3.影像组学分析

图像分割：将T2WI、ADC、DCE 图像分别导入ITK-SNAP 软 件（Version 3.6.0，https://itk.org/），由1 名主治医师手动逐层勾画三维体积兴趣区（volume of interest，VOI），无需避开囊变和坏死区。并由1 名MRI 副主任医师（10 年工作经验）进行再次勾画（图1）。随后将结果与第一位勾画医师进行一致性分析，采用组间相关系数（interclass correlation coefficient，ICC）表示。

图1 乳腺癌病灶VOI 勾画示意图，在a)DCE、b)T2WI、c)DWI、d)ADC 序列上沿病灶内缘勾勒兴趣区，生成融合后的e)VOI 图（见封面彩图）

特征提取和筛选：所有特征提取和筛选均使用A.K 软件完成。从每位患者的ADC、DCE、T2WI图像获得的VOIs 分别提取5 大类共402 个影像组学特征。包括一阶、二阶及高阶统计特征共三组，分别为直方图特征、形态学矩阵、灰度共生矩阵参数、游程矩阵参数、灰度区域大小矩阵参数、Haralick 矩阵特征。若提取的特征出现异常值现象，则通过所在列的中位数替换异常值。通过随机分层抽样的方法以7∶3 的比例将两组病例分为训练组及验证组，并对数据进行标准化处理。采用单因素方差分析进行初筛，通过Spearman 相关性分析（阈值0.9）和LASSO 算法减少重复变量。

建立组学模型：本研究采用Logistic 回归分析法构建预测鉴别诊断模型。包括四组不同的特征集，分别为：ADC 图特征集；T2WI 序列特征集；DCE序列特征集；联合ADC、T2WI 及DCE 特征集。

4.病理学检查

所有病灶均经术后病理证实，并对标本进行免疫组织化学检测，根据雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2 和Ki-67 等分型。按照2015 年StGallen 会议对乳腺癌分子分型的最新共识，将乳腺癌分为非三阴性（Luminal A 型；Luminal B 型；人表皮生长因子受体2 过表达型）和三阴性。

5.统计方法

所有统计学分析均使用SPSS 25.0 软件和A.K软件进行。比较两组间特征的差异时，计数资料采用卡方检验，计量资料采用t 检验，P 小于0.05表示具有统计学差异。单因素分析采用Mann-Whitney U 检验，多因素分析采用Logistic 回归法，对具有统计学意义的影像组学特征变量行进一步分析并建立预测模型，绘制ROC 曲线并计算曲线下面积（area under curve，AUC）、敏感度和特异度以及准确度，AUC>0.7 表明模型有良好鉴别能力。

结果

共计106 例患者，其中三阴性乳腺癌24 例，非三阴性82 例（典型病例图像如图2、3），临床资料见表1。两组患者间的绝经状态、年龄、淋巴结转移情况及病理类型间的均无统计学差异（P＞0.05）。

表1 三阴性与非三阴性乳腺癌的临床资料

图2 45 岁，浸润性乳腺癌，三阴性，ER（-），PR（-），Her-2（-），Ki-67 50%，T2N0M0 IIA期。a)左乳外下象限类圆形T2WI 稍高信号影；b)增强扫描早期不均匀明显强化；c)DWI呈高信号，病变区ADC 值约1.087 ×10 -3 mm2/s；d)ADC 图图3 34 岁，左乳浸润性乳腺癌，非三阴性型，ER（+），PR（+），Her-2（3+），Ki-67 30%，HER-2 过 表 达 型，T2N1M0 IIB期。a)左乳外上象限斑片状T2WI 稍高信号影；b)增强扫描后较周围腺体呈明显强化；c)DWI 呈高信号，病变区ADC 值约0.841×10-3 mm2/s；d)ADC 图

两名医师T2WI、ADC、DCE 序列ICC 结果分别为：0.91（95%CI：0.87～0.93）、0.93（95%CI：0.91～0.95）、0.95（95%CI：0.92～0.97）。402 个特征经过筛选后T2WI、ADC、DCE 特征集最终组学特征数分别为9、10、8 个。1206 个特征经过筛选后多参数序列联合特征集最终组学特征为19 个。

影像组学模型诊断效能：应用多元Logistic 回归分析对上述筛选好的特征参数进行建模，单序列和联合特征集诊断模型的AUC 值、敏感度、特异度见表2。

表2 训练组和验证组的影像组学标签单序列及联合特征集诊断模型鉴别三阴性与非三阴性乳腺癌的效能

讨 论

三阴性乳腺癌由于缺乏有效的靶向治疗和内分泌治疗，较非三阴性乳腺癌预后差，化疗手术和放疗是其主要的治疗手段。目前临床主要通过分析穿刺活检获得的样本进行术前评估，但是点穿刺，不能完全反映肿瘤的异质性，其诊断价值仍存在一定的局限。虽然三阴性乳腺瘤好发于绝经前女性，但本研究中两组绝经状态差异无统计学意义。研究结果显示利用机器学习MRI 影像组学标签可较准确的区分三阴性与非三阴性乳腺癌，尤其是基于T2WI 的MRI 组学可提高诊断效能。

影像组学通过勾画三维VOI，不仅能提供解剖信息，还可提供有关肿瘤的功能信息。从而定量分析肿瘤影像组学特征并获得微环境信息，达到定量评估肿瘤异质性的目的。因此，运用影像组学方法可预测乳腺癌分子分型，为个性化诊断和治疗提供帮助。

本研究结果显示，联合特征集和单序列特征集均有较高的诊断效能。现有研究在选择序列上尚未达成一致，因此分析了常用MRI 的ADC、DCE 和T2WI 序列［10,11］。本研究中，T2WI 特征集鉴别诊断效能最高，分析原因可能是T2WI 突出组织间T2横向驰豫的差别，被检查部位含液体量多的组织，比如说囊变、导管扩张会在T2WI 上表现为高信号，即肉眼观察比较亮。而且T2WI 具有信号强度与潜在形态直接相关的优点（通过细胞内和细胞外/血管外空间），可在无对比剂的情况下提供有价值的信息［12,13］。此外，在三阴性乳腺癌中，由于其侵袭性高，病灶在T2WI 上中表现出较非三阴性乳腺癌更高的信号强度，提示T2WI 信号可能与肿瘤侵袭性有关［14］。该结果也说明在某些患者中不需要复杂序列，单一T2WI 序列就可构建稳定和有效的模型，也有助于简化扫描方案。因此，选择最有价值的序列更为重要。为适应临床实际情况，还可进一步探索其他序列的诊断性能。

虽然ADC 和DCE 特征集在诊断效能上略低于T2WI，但在肿瘤勾画方面却有一定优势。由于DWI 序列受T2穿透效应的影响，因此在ADC 图像上勾画肿瘤边界可能更准确，观察者间一致性更高。本研究采用了DCE 序列中的第3 期相（即注射对比剂后第3 分钟采集的图像），该期相图像上恶性病变与乳腺正常实质的对比度较好，有利于勾画肿瘤边界，进行准确分割［15］。

机器学习包括多种分类算法，本研究数据使用了Logistic 回归算法显示该机器学习模型影像组学特征在鉴别方面AUC 值较高。Logistic 回归算法也是目前最流行的算法，非常便利，实现率高。

近年来，国内外一些学者报道了基于影像组学特征，用于三阴性乳腺癌的鉴别诊断研究。吴佩琪等［16］基于DWI 联合DCE 序列组学特征标签鉴别三阴与非三阴性乳腺癌的AUC 值高达0.941（0.863～1），符合率77.2%。马文娟等［17］研究显示基于X 线影像组学特征的分类模型可有效区分三阴与非三阴性乳腺癌，AUC 为0.791。Xie 等［18］研究结果显示多模态MRI 的直方图特征可用于鉴别诊断三阴性型乳腺癌与其他分子分型乳腺癌，具有良好的诊断价值，AUC 为0.76。Leithner 等［19］通过ANN 算法将三阴性与其他癌症区分开来，AUC 为0.86（0.77～0.92）。Cain 等［20］和Agner 等［21］研究表明使用DCE 序列提取部分组学特征可预测三阴性乳腺癌。

与既往研究不同，本研究通过单因素方差分析、Spearman 相关系数及LASSO 逻辑回归分析，对有鉴别诊断意义的单变量特征进行筛选组合，通过比较多个序列和联合序列特征集，旨在构建更具诊断价值的影像组学标签。

本研究存在以下不足：（1）采用手动分割，难免存在主观性误差，但本研究采用了三维VOI，尽量保留了病灶的完整信息；（2）本研究为单中心研究，样本量较少，尤其是三阴性乳腺癌组，且只进行了内部验证，缺乏外部病例验证。今后研究还需扩大样本量进一步验证。

基于MRI 的影像组学特征在鉴别三阴与非三阴性乳腺癌方面具有较大价值，尤其是基于T2WI序列的组学标签，可能是潜在的生物学标志。