姜黄素制剂研究进展*

2021-09-03匡艳青周旖璇张纯刚

广州化工 2021年16期

李丽，陈鹤，匡艳青，周旖璇，张纯刚

(辽宁中医药大学药学院，辽宁大连 116620)

姜黄素是从姜科植物的根茎中提取出的二酮类化合物，呈鲜艳的黄色，可作为香料、色素添加剂等用于食品领域[1]。姜黄素具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗菌、降血糖等药理作用，且由于毒性低，被美国列为第三代癌症预防药[2-3]。但姜黄素水溶性低、稳定性差[4],生物利用度低[5]，这很大程度上限制了姜黄素在临床上的应用。科研人员通过将姜黄素制成各种剂型来期解决这些问题[6]。本文着重介绍了固体分散体、脂质体、纳米粒、胶束、微球、环糊精包合物等姜黄素剂型，为姜黄素的新剂型开发奠定基础。

1 固体分散体

固体分散体是指药物高度分散于惰性载体或基质中形成的固体制剂[7]。固体分散体能够有效的降低药物粒径，增加药物孔隙率，使药物从结晶状态转变为无定型状态，从而提高药物的溶解度和溶出速率。

固体分散体主要的制备方法有溶剂法、熔融法、冷冻干燥法等，其优缺点见表1。

表1 固体分散体的不同制备方法比较Table 1 Comparison of different preparation methods of solid dispersion

Shuxin Wan等[8]以醋酸纤维素为载体通过溶剂法制备了姜黄素固体分散体，在体外释放试验发现姜黄素固体分散体有良好的缓释效果，可达12小时的持续释放。药物动力学结果表明，与姜黄素原料药相比，固体分散体的Cmax、Tmax、AUC分别增加了2倍、3倍、7倍。

韩刚等[9]分别以PEG、PVP作为载体通过熔融法制备了姜黄素固体分散体。大鼠体内药物动力学结果表明，与姜黄素片剂相比，固体分散体的AUC0-∞、T1/2显著增大。PEG固体分散体生物利用度提高554%，PVP固体分散体生物利用度提高690%。

2 脂质体

脂质体是磷脂、胆固醇在水中自动结合而成的同心脂质双层结构的囊泡，其脂质双层可以结合亲脂药物和双亲性药物，而极性核心可包封亲水性药物[10-11]。脂质体类似生物膜的囊泡结构使其有较好的组织相容性，能够通过胞吞进入细胞中，当达到相变温度时膜流动性增加，包载的药物快速释放，从而提高药物在细胞中的浓度，增加药物的吸收。

脂质体常用的制备方法有薄膜蒸发法、乙醇注入法、冷冻干燥法、逆向蒸发法等，其优缺点见图1。

图1 脂质体制备方法比较Fig.1 Comparison of preparation methods of liposomes

尤佳等[12]以乙醇注入法制备了含有PEG2000-DSPE的长循环姜黄素脂质体。该脂质体包封率高，药物分布均匀。药物动力学研究表明该脂质体的T1/2是普通姜黄素脂质体的1.8倍，是游离姜黄素的10倍。该方法制备的长循环姜黄素脂质体能够有效地降低药物体内清除率，增长作用时间，从而提高药物生物利用度。

为了提高药物的生物利用度，顾吉晋等[13]通过孵化法对姜黄素脂质体进行卡波姆包衣。药物动力学参数显示，在相同条件下，脂质体的入血速度较姜黄素混悬液明显加快，Cmax和AUC0-∞均表现为包衣脂质体>普通脂质体>混悬液，包衣脂质体的相对生物利用度为281%，是普通姜黄素脂质体的2.22倍。

3 纳米粒

纳米粒是通过人工技术制备的直径在1～100 nm的颗粒。由于纳米粒粒径较小，使其可以以胞饮的方式进入细胞直接发挥作用以提高药物生物利用度，同时能有效增大药物比表面积，增加难溶性药物的溶解度。

纳米粒常用的制备方法有乳化-溶剂蒸发法、双乳化剂蒸发法、微乳法、电喷雾法、高压均质法，其优缺点见图2。

图2 纳米粒制备方法比较Fig.2 Comparison of preparation methods of nanoparticles

J.Shaikh等[14]以乳化-溶剂蒸发法制备了姜黄素负载PLGA纳米粒，动态光散射结果表明纳米粒平均粒径为(264±2)nm，PDI为0.31±0.05。纳米粒的载药量为15%。大鼠体内药物动力学结果显示，姜黄素PLGA纳米粒比姜黄素混悬液的AUC0-∞提高了十倍有余，Tmax和Cmax也显著增加，大大提高了姜黄素口服生物利用度。

郑毅等[15]为观察姜黄素纳米粒提高生物利用度的效果，通过双乳化剂蒸发法制备了姜黄素纳米粒。通过扫描电镜发现纳米粒呈球形规则结构，粒径在200 nm左右。同时药动实验结果表明姜黄素纳米粒的Cmax和Tmax都远大于姜黄素混悬液，姜黄素-PLGA 纳米粒组的AUC为(110.86±10.45) μg·mL-1·min-1远远大于姜黄素混悬液组的AUC为(21.32±3.56)μg·mL-1·min-1。

4 胶束

当表面活性剂在超过临界胶束浓度的水介质中自组装成有组织的疏水核-亲水性壳结构的缔合物称为胶束[16]。常用制备方法有溶剂蒸发法、乳化法、透析法等，其优缺点见图3。

图3 胶束制备方法比较Fig.3 Comparison of preparation methods of micelles

李晨晨等[17]以mPEG-PCL-PHE(BOC)作为载体通过溶剂蒸发法制备了姜黄素胶束。其在大鼠体内药物动力学参数表明，与姜黄素原料药相比，胶束制剂的AUC0-∞提高6.7倍，T1/2显著延长，清除率降低。

Cihui Tian等[18]用透析法制备了氧化还原敏感透明质酸-β-姜黄素胶束，又加入吐温80进行修饰来实现药物的递送。给药5 min后发现姜黄素胶束的血药浓度是游离姜黄素的8.8倍。将姜黄素制成胶束显著增加了其AUC0-∞并降低了清除率，有效提高了药物生物利用度。同时体外释放试验表明在10 mmol谷胱甘肽存在的条件下药物释放率明显增加，胶质瘤细胞的凋亡数量显著增加。

5 微球

微球是指药物溶解分散于高分子载体材料中形成的骨架型微球分散体，粒径范围在1～200 μm，一般做注射或口服使用。微球中药物的释放依赖于微球的降解，故采用高分子材料作为载体制成微球使药物缓慢释放，达到长效的目的，从而提高生物利用度。

微球常用制备方法有乳化-加热固化法、喷雾干燥法、液中干燥法、乳化-交联法等，其优缺点见图4。

图4 微球制备方法比较Fig.4 Comparison of preparation methods of microspheres

由于姜黄素在碱性条件下极易降解，Preeti G. Karade等[19]在姜黄素微球上负载抗坏血酸，发现当姜黄素和抗坏血酸比例为1:1时，在碱性条件下姜黄素几乎不降解，稳定性显著增加。大鼠体内药物动力学结果表明，与姜黄素混悬液相比，姜黄素微球的血药浓度增加了7.33倍，生物利用度增加了7倍。结果可见负载抗坏血酸的姜黄素微球稳定性更好，生物利用度也明显增加，有利于其结肠靶向给药。

林媚等[20]以乳化法制得的微球表面光滑，大小均一。通过UV-VIS 分光光谱仪观察发现，随着聚己内酯分子量增大，药物载药率和包封率增高。当分子量达到80000时，药物释放时间最长，可达250小时。结果表明聚已内酯姜黄素微球能明显延长姜黄素的释放时间。

6 环糊精包合物

环糊精包合物是通过将药物全部或部分包围在中心环糊精空腔中而形成。环糊精是具有亲水外表面和亲脂中心空腔的环状寡糖，在水溶液中有较好的溶解度和包合能力，其亲脂性空腔能够包合亲脂性药物，使其随着环糊精的溶解而分散于溶液中。

环糊精包合物常用制备方法有饱和溶剂法、研磨法、冷冻干燥法等。其优缺点见图5。

图5 包合物制备方法比较Fig.5 Comparison of preparation methods of inclusion compound

高振坤等[21]选用羟丙基-β-环糊精制备了姜黄素-羟丙基-β-环糊精包合物，药物包封率达到97%，包合物在水中的溶解度为35 μg/mL，观察50 h后包合物中姜黄素剩余量为95%，综上表明姜黄素的水溶性及稳定性都明显提高，具有很好的临床应用前景。

李艺等[22]测得姜黄素包合物的溶解度为1.76 mg/mL，在大鼠体内Cmax，Tmax和T1/2分别为95.05 mg/L，10 min 和21.67 min，相比于姜黄素原料药明显提高。李宁[23]通过冷冻干燥法制备姜黄素羟丙基β环糊精包合物。药物动力学结果表明，与姜黄素相比，姜黄素包合物的Tmax略有减少，AUC0-t是姜黄素的2.77倍，证明了包合物能够显著提高姜黄素的口服生物利用度。