注射用12 种复合维生素致过敏反应2 例及文献复习*

高 旭，关胜江，赵会丛，马娟娟，陈丽娜，程 杰

（河北省中医院，河北 石家庄 050000）

注射用12 种复合维生素属复方维生素制剂，含水溶性和脂溶性维生素，临床多用于经胃肠道营养摄取不足的患者。该药临床用量大，引起的药品不良反应（ADR）屡有报道，对其安全性的关注逐渐增多。本研究中检索了中国知网全文数据库、万方数据库、维普期刊全文数据库自建库至2020 年6 月有关该制剂所致ADR 相关个案报道文献资料。并收集我院应用该制剂导致严重过敏反应2 例，纳入文献进行统计与分析。为该制剂的临床安全、合理用药提供参考。现报道如下。

1 临床资料

1.1 病例1

患者，女，32 岁，身高162 cm，体质量41.5 kg，体质量指数15.81 kg／m2。主因“慢性胃炎”于2019 年3 月24 日收入我院。否认食物、药物过敏史。体格检查示，体温36.2℃，心率66 次／分，呼吸18 次／分，血压117／75mmHg(1 mmHg ＝0.133 kPa)。贫血面容、神志清楚、体位自主，查体合作，腹平坦，全腹触之柔软，剑突下压痛，余未见异常。3 月24 日开始使用注射用12 种复合维生素（山西普德药业有限公司，国药准字H20093720，批号为12181113，规格为每支5 mL）1 支＋5%葡萄糖注射液250 mL，静脉滴注；注射用兰索拉唑30 mg ＋0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注；注射用益气复脉（冻干）1.3 g ＋5%葡萄糖注射液250 mL，静脉滴注，均每天1 次。3 月28 日停用注射用益气复脉（冻干），给予注射用丙氨酰谷氨酰胺10 g ＋复方氨基酸注射液（18AA）250 mL，静脉滴注，每天1 次。口服蛋白琥珀酸铁口服溶液、益气维血胶囊改善贫血，茵连和胃颗粒、达立通颗粒和胃降逆。4 月1 日8：50 静脉滴注注射用12 种复合维生素2 min 后，患者突然出现头晕、心慌、呼吸加快。立即停止输液，予以吸氧，静脉滴注0.9%氯化钠注射液，苯海 拉明20 mg 肌 肉注射，血压130 ／90 mmHg，心率110 次／分。症状未缓解。予地塞米松磷酸钠注射液5 mg入壶，1 min 后胸闷缓解，头晕、心慌、呼吸急促减轻。8：55患者自述右侧上肢发麻，停用0.9%氯化钠注射液。9：05 再次出现心慌、四肢抖动，血压132／89 mmHg，心率115 次／分，予肌肉注射地西泮注射液6.6 mg，测得心率80 次／分，体温37.3 ℃，呼吸急促症状缓解。9：15四肢抖动缓解，血压114／70 mmHg，心率85 次／分，呼吸平稳。12：48 再次出现呼吸急促、头晕、心慌，伴有四肢抖动，心率130 次／分，血压140／90 mmHg，呼吸30 次／分，血氧饱和度100%。予劳拉西泮1 mg 舌下含服，3 min后患者呼吸急促、心慌缓解，头晕减轻；13：03 患者四肢抖动缓解，心率92 次／分，血压107／70mmHg，呼吸20 次／分，血氧饱和度100%，体温37.0 ℃。考虑注射用12 种复合维生素致过敏反应，诱发癔症性抽搐。心脏彩超，头颅、胸椎磁共振(MRI)，脑电图结果均未见异常。排除器质性病变。结合汉密尔顿抑郁量表评分，诊断为轻度抑郁。先后给予劳拉西泮、丙戊酸镁缓释片、草酸西酞普兰片等对症治疗。上述症状以右上肢为甚，发作频率由2 ～3 次至偶有发作。1 周后未再出现手抖、头晕、心慌等症状，2 周后一般状况好转。

1.2 病例2

患者，男，31 岁，因“急性胰腺炎”于2020 年3 月6 日入院，入院当天予注射用12 种复合维生素（批号为12190820，余参数不变）＋10%葡萄糖注射液500 mL，静脉滴注，每天1 次。约1 min 后，突然出现腰背部疼痛加重、腹痛、全身发痒、皮疹、全身潮红、呼吸急促、不能平卧等症状，心率最高120 次／分，呼吸30 次／分。予0.9%氯化钠注射液冲管，肌肉注射苯海拉明注射液20mg，地塞米松磷酸钠注射液5 mg 入壶。患者烦躁、呼吸困难、四肢青紫，予吸氧、补液及盐酸肾上腺素注射液0.1 mg 静脉注射，给药3 次；予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg 静脉注射2 次。患者呼吸好转，尚可平卧，血氧饱和度88%，血压68／48 mmHg，给予10%葡萄糖注射液静脉滴注，10 min 后测血糖9.1 mmol／L。继续予以吸氧，盐酸肾上腺素注射液0.5 mg 深部肌肉注射，盐酸多巴胺入壶，患者呼吸好转，四肢青紫缓解，无皮肤瘙痒，仍有腰背部疼痛，血氧饱和度波动于97% ～99%，血压86／52 mmHg。床旁心电图示，窦性心律不齐，偶发室性早搏，ST－T 异常。继续予补液，0.9%氯化钠注射液250mL ＋盐酸多巴胺60 mg，静脉缓慢滴注，血压99／59 mmHg，血氧饱和度99%，呼吸21 次／分，心率86 次／分。患者全身潮红、皮疹逐渐消退，喉头水肿好转。次日患者一般状况可，无特殊不适。

2 文献资料

以“12 种复合维生素”“不良反应”“副作用”为关键词，剔除资料不全、重复报告病例，共检索到12 种复合维生素所致ADR 报道13 篇（15 例）。纳入上述病例2 例，共17 例。分别对患者的年龄、性别、原患疾病、ADR 发生时间、临床表现等进行统计与分析。结果见表1 至表4。

表1 患者性别与年龄分布（n ＝17）Tab.1 Distribution of patients′ gender and age（n ＝17）

表2 不良反应出现时间分布（n ＝17）Tab.2 Occurrence time of ADRs（n ＝17）

表3 患者原患疾病分布（n ＝17）Tab.3 Distribution of patients′ primary diseases（n ＝17）

表4 患者ADR 临床表现（n ＝82）Tab.4 Clinical manifestations of ADRs in patients（n ＝82）

3 讨论

注射用12 种复合维生素由维生素A 棕榈酸酯、维生素D3、维生素E、维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺组成。其药品说明书指出“由于本品含有维生素B1，某些过敏体质者可能会产生过敏反应。对烟酰胺敏感的个体可能出现面红、瘙痒或皮肤烧灼感”，但并未明确过敏症状，建议增加安全性信息提示。检索其上市以来的ADR相关报道共13 篇（15 例），停药后经对症处理大部分预后良好[1]，其中1 例死亡，因此需重视严重ADR 的发生风险。但由于缺少系统研究，其ADR 的总体发生率不明确。本研究中ADR 男女比例为2.4 ∶1，男性多于女性。从年龄构成上分析，各年龄段均有分布，但18 ～65 岁成年人占70.59%，提示临床需关注成年男性使用注射用12 种复合维生素时发生严重ADR 的可能。但本研究纳入样本较少，故该制剂ADR 的发生与性别的相关性有待进一步研究。

本研究中骨科、外科、胃肠科患者使用该制剂发生ADR 较多，可能与该类患者多需进行手术，经胃肠道营养摄取不足有关。从ADR 发生时间来看，大多数发生于首次用药10 min 内（52.94%）。导致过敏反应的机制可能是患者对本品中的任何1 种（维生素）成分过敏。特别是维生素B1、维生素B12，国内外均可见过敏反应报道[2－4]。维生素B1硫胺结构不稳定裂解释放出致敏原如噻唑等物质，诱发过敏反应[5]。维生素B12导致过敏的机制与免疫球蛋白E（IgE）介导的反应有关[3]。维生素B1的ADR表现如胸闷、呼吸急促等，大剂量使用还可能发生疲倦、烦躁、头痛、食欲下降、水肿及心律失常[6]。维生素B1可引起速发型过敏反应，提示临床对于用药初期特别是初次用药前10 min 应加强巡视。

病例1 于4 月1 日静脉滴注第一组该制剂时，出现头晕、胸闷、呼吸加快、四肢抖动等症状，立即停药，对症处理。患者发生ADR 前，神志清楚，无焦虑抑郁症状。首次ADR 发作时，无不良言语刺激，且停药后症状反复发作，持续几天才逐渐缓解。不能用病情进展解释。可能是该制剂影响患者情绪，诱发其焦虑抑郁。过敏反应持续时间长，反复发作，研究期间国内尚无该制剂诱发焦虑抑郁的相关报道。病例1 发生ADR 前已连续多日静脉滴注该制剂，与常见速发型过敏反应不同。李燕等[5]报道，该制剂用药第9 天出现胸闷、呼吸困难伴头晕；徐萌等[7]报道，该制剂用药第12 天发生喉头水肿，表现为脸红、憋气、口唇青紫、呼吸困难症状，均为迟发过敏反应。提示连续多日使用时需关注迟发过敏反应的可能。

从ADR 的临床表现来看，以皮肤及其附件为主（29.27%），主要表现为口唇发绀、皮肤潮红、皮疹、瘙痒等。其次是呼吸系统损害，表现为胸闷、呼吸困难。病例2 出现严重过敏性休克，文献报道5 例因过敏性休克危及生命[8－11]，1 例因大疱性表皮坏死松解型药疹导致死亡[12]。提示临床需特别关注该药引起的严重ADR，加强监测，避免严重后果的发生。

该制剂辅料聚山梨酯80 为常见致敏原，可通过直接刺激肥大细胞和（或）嗜碱性粒细胞脱颗粒释放过敏介质诱发ADR[9]。维生素类药物会引起神经系统病变，以及因过敏反应引起患者焦虑抑郁[10]。本研究提示，医务工作者在用药前应详细了解患者的药物过敏史，慎用于过敏体质者，且迟发过敏反应在用药初期难以识别，在用药过程中需密切观察，加强巡视，特别是用药前10 min，一旦发生过敏反应，应立即停药，并对症处理，及时安抚患者，减少患者的紧张心理，重视慢性胃炎患者的用药反应，保证患者用药安全。