IL-33、MIF及PLTP水平与新生儿支气管肺发育不良的关系

杨婕 曹霞 李翠霞 郑莉佳 陈国欢

支气管肺发育不良（Bronchopulmonary dysplasia，BPD）是新生儿科常见的慢性肺病，多见于早产儿。BPD 发病机制尚未明确，在遗传易感性的基础上，氧中毒、气压伤、炎症等各种因素导致发育不成熟的肺出现损伤，在损伤之后肺部组织异常修复是导致BPD 的关键环节［1］。白介素-33（Interleukin-33，IL-33）属于白介素家族中的一员，与哮喘、自身免疫性疾病、炎性疾病等相关［2］。巨噬细胞移动抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor，MIF）在临床中认为具有细胞因子活性的多功能炎性传递物质，参与机体炎症反应、免疫应答、血管形成等，与多种肺部疾病发生有关［3］。磷脂转运蛋白（phospholipid transprotein，PLTP）参与磷脂蛋白之间磷脂酰胆碱（Phosphatidylcholine，PC）的转运，PC 缺乏或合成不足和肺气肿、肺水肿、BPD 发生存在一定的联系［4］。基于此，本文将分析血清IL-33、MIF 及PLTP 水平变化与新生儿BPD 的关系，以期为临床诊疗BPD 提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年5月至2020年5月新生儿科收治的141 例早产儿（胎龄≤30 周），根据是否患有BPD分为非BPD 组（n=63）和BPD 组（n=78）。BPD 诊断标准：参考美国国立儿童健康与人类发育研究中有关BPD 诊断标准：任何氧依赖（FiO2＞0.21）超过28 d 新生儿即判定为BPD［5］。纳入标准：①临床资料完整；②研究对象监护人均知晓本次研究并签署知情同意书。排除标准：①合并先天性心脏病、脑颅急性、肺大泡、染色体异常等疾病者；②临床资料不完整；③入院日龄＞1 d 者。两组一般资料上比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准通过。

表1 一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 General information comparison［n（%），（±s）］

表1 一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 General information comparison［n（%），（±s）］

组别非BPD 组BPD 组t/χ2值P 值n 63 78性别（男/女）35/28 44/34 0.010 0.919胎龄（周）28.16±0.31 28.11±0.50 0.693 0.489出生体重（g）1425.26±188.26 1431.17±187.49 0.185 0.852分娩方式顺产31（49.21）33（42.31）0.669 0.413剖宫产32（50.79）45（57.69）

1.2 方法

1.2.1 病情评价

根据患儿校正胎龄为36 周（出生胎龄＜32周）、出院时需要吸入氧浓度FiO2进行评价［6］：未 用氧为轻度，FiO2＜0.30 为中度，FiO2＞0.30 或需要持续气道正压力通气、机械通气为重度。

1.2.2 IL-33、MIF 及PLTP 水平检测

纳入对象均在入院后的第7 d 静脉采血3 mL，使用离心半径为10 cm，转速为3 000 r/min，的离心机离心10 min 后，分离上清液后置入-80℃冰箱保存，在标本收集完成后进行统一检验。IL-33、MIF 及PLTP 均使用酶联免疫吸附法进行检测，检测试剂由北京百奥莱博科技有限公司，操作步骤严格按照试剂所配套说明书进行，酶标仪为美国伯乐Bio-rad 550。

1.3 观察指标

比较非BPD 组和BPD 组以及不同病情BPD患儿血清中IL-33、MIF、PLTP 水平变化，并分析IL-33、MIF 及PLTP 对BPD 诊断价值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行统计分析，计量资料采用（）表示，组间比较行t检验，多组间比较行F 检验；计数资料采用n（%）表示，行χ2检验；绘制ROC 分析L-33、MIF 及PLTP 对BPD 诊断价值，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 非BPD 组 和BPD 组 血 清 中IL-33、MIF、PLTP 水平比较

BPD 组血清中IL-33、MIF 水平明显高于非BPD 组，PLTP 水平明显低于BPD 组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 非BPD 组和BPD 组血清中 IL-33、MIF、PLTP 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum IL-33，MIF and PLTP levels between non BPD group and BPD group（±s）

表2 非BPD 组和BPD 组血清中 IL-33、MIF、PLTP 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum IL-33，MIF and PLTP levels between non BPD group and BPD group（±s）

组别非BPD 组BPD 组t 值P 值n 63 78 IL-33（pg/mL）30.54±4.52 68.26±7.16 36.357＜0.001 MIF（ng/mL）5.35±0.66 8.11±1.74 11.910＜0.001 PLTP（ng/mL）25.16±3.49 11.58±2.77 25.762＜0.001

2.2 不同病情程度BPD 患儿血清中IL-33、MIF、PLTP 水平比较

3 组血清中IL-33、MIF 表达水平：轻度组＜中度组＜重度组，PLTP 表达水平：轻度组＞中度组＞重度组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 不同病情程度BPD 患儿血清中IL-33、MIF、PLTP水平比较（±s）Table 3 Comparison of serum IL-33，MIF and PLTP levels in children with BPD of different severity（±s）

表3 不同病情程度BPD 患儿血清中IL-33、MIF、PLTP水平比较（±s）Table 3 Comparison of serum IL-33，MIF and PLTP levels in children with BPD of different severity（±s）

组别轻度中度重度F 值P 值n 22 37 19 IL-33（pg/mL）38.16±5.11 55.29±5.57 79.58±6.58 269.58＜0.001 MIF（ng/mL）6.40±0.74 8.57±0.88 9.54±1.47 52.92＜0.001 PLTP（ng/mL）10.56±2.19 8.55±1.49 7.16±0.97 23.07＜0.001

2.3 IL-33、MIF 及PLTP 对BPD 诊断价值

ROC 曲线结果显示，IL-33、MIF 及PLTP 单独检测诊断BPD 时ACU 分别为0.726、0.661、0.725，联合诊断为0.783，明显高于单独诊断（P＜0.05）。见表4 及图1。

表4 IL-33、MIF 及PLTP 对BPD 诊断价值Table 4 Idiagnostic value of IL-33，MIF and PLTP in BPD

图1 IL-33、MIF、PLTP 及联合诊断BPD 曲线图Figure 1 the curve of IL-33，MIF，PLTP and their combination in the diagnosis of BPD

3 讨论

BPD 常出现在低于34 周的早产儿中。以往动物实验研究发现，在高氧新生鼠中其肺泡间隔发育存在明显异常，高氧会抑制肺泡间隔化，阻止肺泡形成，降低肺泡Ⅱ型上皮细胞修复能力，最终导致肺停止发育［7］。BPD 的发生是逐步进展的病理过程，目前在临床中对BPD 诊断主要依据氧依赖超过28 d 作为诊断标准，确诊时间长可导致错过最佳治疗时机。

IL-33 作为IL-1 的新家族成员，可与受体ST2结合从而激活肥大细胞，刺激淋巴细胞核嗜酸性粒细胞产生Th2 因子，在机体自身免疫性疾病、感染、炎症中有着重要的作用。气道上皮细胞、血管上皮细胞、树突状细胞等均可分泌出IL-33，其参与黏膜组织的炎症及免疫反应，可调节黏膜内环境平衡［8］。许惠娟等人［9］研究显示，在肺部炎症疾病患者中，气道和全身的炎症反应会导致IL-33 升高，且和疾病严重程度存在一定联系。以往有研究证明炎症反应在BPD 中发病中发挥着重要作用［10］。在动物实验中通过建立BPD 大鼠模型发现炎性因子可使IL-33 表达水平上调，在使用抗体将IL-33 中和后，炎性因子的释放和细胞凋亡被抑制，从而阻止BPD 进展［11］。

文献研究显示，早产儿肺部组织中MIF 呈高表达，在新生儿呼吸窘迫综合征患者中表达更为明显［12］。MIF 可在肺组织、肺泡内皮细胞、肺泡巨噬细胞中表达，且活化的炎性因子可破坏毛细血管通透性，导致肺泡损伤，进一步引起肺部炎症反应失调，妨碍肺部发育。高惠等［13］建立缺氧肺动脉压小鼠模型，研究结果显示MIF 及炎症因子释放与持续性肺动脉收缩及肺血管重塑有关，MIF可增加RAS 系统对肺部血管重塑和收缩作用。

BPD 发病是多种因素共同导致肺部炎症反应增加，导致肺血管异常发育，最终阻碍肺泡发育［14］。PLTP 参与肺表面活性物质中PC 的合成，相关研究表明，肺表面活性物质不足可导致新生儿呼吸窘迫综合征、肺气漏、BPD 等肺部疾病［15］。PLTP通过介导三酰甘油转变成为PC，从而促进PC 合成；此外BPD 还可调节机体内维生素E 代谢，从而清除机体内氧自由基减少高氧带来的肺部损伤［16］。

本研究结果提示IL-33、MIF、PLTP 可能在BPD 发生中发挥着重要作用，且三者变化与BPD患儿病情严重长度存在一定的联系。参考ROC曲线分析，IL-33、MIF、PLTP 对BPD 均存在一定的预测及诊断价值，且三者联合诊断AUC 面积、灵敏度、特异度高于三者单独诊断。

综上所述，血清IL-33、MIF 及PLTP 水平变化与新生儿BPD 发生、发展之间存在密切联系，其水平变化可为患儿病情严重程度评估提供参考。IL-33、MIF 及PLTP 可作为BPD 早期诊断的有潜力的生物标记，也有潜能成为BPD 药物治疗的新靶点。