血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期脐动脉S/D值预测FGR的临床价值

谢宁 李红岩 李丽★

胎儿宫内生长受限（fetal growth restriction，FGR）作为产科常见的并发症，FGR 是导致围生儿死亡的重要原因［1］。因此，早期进行诊治干预对改善胎儿预后具有重要意义［2］。妊娠相关蛋白A（pregnancyassociatedplasma protein A，PAPP-A）通过与合体滋养层细胞和蜕膜细胞合成，对调节胎盘体积和功能及维持胎盘生长发育具有重要作用［3］。基质金属蛋白酶-9（Matrix metalloproteinases-9，MMP-9）系滋养细胞中唯一有效水解酶，可酶解母体子宫内膜，有助于滋养细胞植入，保证胎儿生长对血流增加的需要［4］。此外，大量研究显示，妊娠晚期脐动脉收缩期峰值流速/舒张末期流速（peak systolic velocity/end diastolicvelocity，S/D）值对反映胎盘血流灌注情况具有较高的敏感性，可通过检测该水平评估胎儿宫内情况［5］。本研究就血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期脐动脉S/D 值对预测FGR 的临床价值进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年10月至2020年10月本院收治的132 例妊娠晚期孕妇。纳入标准：①孕妇孕周均＞37 周，均为单胎妊娠；②无家族遗传史及妊娠并发症；③符合第九版妇产科学标准［6］；④临床资料完整无缺失。排除标准：①既往曾服用激素药物；②予以胎儿健康评估发现存在先天畸形、死亡等情况者；③合并痴呆、精神疾或依从性差者。根据检查情况，将37 例检查出FGR 的孕妇作为生长受限组，将95 例正常孕妇作为对照组。胎儿生长受限组平均年龄（30.26±3.81）岁，平均孕周（36.15±3.41）周，体质量（65.33±13.84）kg；对照组平均年龄（30.31±3.81）岁，平均孕周（36.22±3.36）周，体质量（65.07±13.91）kg。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准通过，所有受试孕妇均签署知情同意书。

1.2 检测方法

血清PAPP-A、MMP-9 检测：抽取所有对象空腹静脉血5 mL，经低速离心（2 000 r/min，20 min）后取上清置于-80℃冰箱中保存待测。按照厂家提供的实验流程用双抗体夹心酶联免疫吸附实验法检测血清中PAPP-A、MMP-9 水平。离心机购于美国贝克曼库尔特（型号：Microfuge 20R），ELISA 试剂盒购自上海蓝基生物有限公司。操作均严格按照说明书进行。

妊娠晚期脐动脉S/D 值［7］：以VOLUSON E8 型彩色多普勒超声仪，3.0 MHz 探头频率。孕妇取平卧位，常规超声检测后行脐血流频谱检测。找到胎盘确定脐带位置，在出现脐动脉血流音后观察显示屏中血流波形，记录5 个以上收缩期、舒张期末峰值均值，并输入数据，通过内置软件测得该指标的平均值，算出S/D，图像及数据储存后脱机分析。

PAPP-A 判定标准［3］：PAPP-A＞1.00 ng/mL 为正常，PAPP-A≤1.00 ng/mL 时为异常。MMP-9 判定标准［4］：MMP-9 水平＞35 ng/mL 为正常，MMP-9≤35 ng/mL 时为异常。S/D 值判定标准［5］：S/D 值＜2为正常，S/D 值≥2 时为异常。

1.3 统计学方法

以SPSS 22.0 进行分析，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，计量资料以（）表示，采用t检验；采用Logistic 回归分析影响胎儿宫内生长受限的危险因素，采用ROC 曲线分析血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期脐动脉S/D 值对胎儿宫内生长受限的预测价值，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期脐动脉S/D 值比较

生长受限组血清PAPP-A、MMP-9 水平明显低于对照组，S/D 值高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2 组血清PAPP-A、MMP-9、S/D 值比较（±s）Table 1 Comparison of serum PAPP-A，MMP-9 and S/D value between groups（±s）

组别生长受限组对照组t 值P 值n 37 95--PAPP-A（ng/mL）0.74±0.12 1.20±0.02 36.296＜0.001 MMP-9（ng/mL）15.42±2.37 54.06±17.25 13.544＜0.001 S/D 值2.99±1.02 1.67±0.32 11.318＜0.001

2.2 影响胎儿宫内生长受限的单因素分析

2 组产妇身高、年龄、BMI、产次、流产史、产前检查比较差异无统计学意义（P＞0.05），2 组低蛋白血症、羊水过少、胎盘异常、孕期感染、血清PAPP-A、MMP-9、S/D 值表达情况比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 影响胎儿宫内生长受限的多因素分析

非条件多因素Logistic 回归模型分析结果显示，有低蛋白血症、存在羊水过少、存在胎盘异常、有孕期感染、血清PAPP-A、MMP-9、S/D 值表达异常为影响胎儿宫内生长受限的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。

2.4 血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期脐动脉S/D值对胎儿宫内生长受限效果评价

血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期脐动脉S/D 三者联合（串联）的ROC 曲线下面积为0.938，各指标曲线下面积以联合检测最大（P＜0.05）。见表4、图1。

3 讨论

FGR 会严重危害胎儿宫内生长发育，造成胎儿窘迫、窒息等不良围产儿结局发生，使围产儿患病和死亡的风险增加；同时还会影响成年期多种慢性非传染性疾病发生，对围产儿和远期健康均构成严重威胁［8-9］。如何早期预测FGR 越来越受临床重视。

PAPP-A 是一种类胰岛素样生长因子结合蛋白，由胎盘滋养细胞产生，可于孕28 天时被检测到。PAPP-A 对配子的发育、孕卵的着床以及维持胎儿的生长、发育等具有显著作用。目前研究发现，PAPP-A 与唐氏综合征筛查及不良妊娠密切相关［10］。MMP-9 属于明胶酶类，可在妊娠初期酶解母体子宫内膜，促进滋养细胞植入，保障胎儿营养所需；MMP-9 分泌减少会导致子宫肌层浸润及血管重塑，从而对胎盘生长发育造成不良影响，最终影响胎儿生长发育［11］。Shen 等［12］在动物实验中研究发现，摘除MMP-9 的小鼠仍可孕育，但胎鼠体积较小，存在生长受限情况。类似的，相关人员对FGR 母血及脐带血中MMP-9 水平进行研究，发现MMP-9 水平在母血及脐带血中明显降低，考虑MMP-9 减少可直接影响螺旋动脉生理，限制胎盘血供，减少绒毛含氧量，导致FGR［13］。脐带是连接母体与胎儿的营养、氧气运输的有效通道，监测脐动脉S/D 值已成为临床上围生儿最常用的无创检测手段。监测脐动脉S/D 值水平变化可直接反映胎儿胎盘血液循环阻力的大小及血流指数［14］。本研究对FGR 患者进行研究发现，生长受限组患者PAPP-A、MMP-9 水平明显低于对照组，S/D 值高于对照组。说明PAPP-A、MMP-9 水平与S/D 值参与FGR 病情进展，对FGR 发病早期具有重要辅助价值。

表3 影响胎儿宫内生长受限的多因素分析Table 3 Analysis of multiple factors affecting intrauterine growth restriction

表4 血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期脐动脉S/D 值对胎儿宫内生长受限的预测价值Table 4 predictive value of serum PAPP-A，MMP-9 and umbilical artery s/D value in late pregnancy for fetal intrauterine growth restriction

图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curve

为明确影响FGR 的危险因素，Logistic 回归分析：有低蛋白血症、存在羊水过少、存在胎盘异常、有孕期感染、血清PAPP-A、MMP-9、S/D 值表达异常为影响胎儿宫内生长受限的独立危险因素。相关学者指出，低水平PAPP-A 会使胰岛素样生长因子降低，而胰岛素样生长因子与胎盘发育关系密切，测定PAPP-A 水平对判断胎盘功能及胎儿发育具有重要作用［15］。研究显示，当FGR 胎盘滋养细胞分泌MMP-9 水平减少，滋养细胞对子宫内膜细胞侵袭能力降低，影响胎盘血供，可引发胎儿发育迟缓［16］。此外，FGR 患儿外围循环改变较头围、腹围等改变早，予以常规B 超检测往往无法有效发现患儿外围循环变化，而检测S/D 值可弥补B 超不足之处，较早发现FGR 变化情况，并提高FGR 的确诊率［17］。鉴于此，本研究进一步对上述水平与FGR 的预测价值的关系进行研究，发现PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期脐动脉S/D 值联合检测预测价值最佳，证实联合三指标检测可作为预测FGR 的有效手段。

综上所述，血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期脐动脉S/D 值在FGR 中呈异常表达状态，监测上述水平可提升对FGR 的预测价值，以提高新生儿质量，降低死亡率。