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完带汤化裁联合西药治疗复发性外阴阴道假丝酵母菌病的Meta分析

2021-09-02梁玉燕陈锦红吴涢婷曾丽雪

中医药通报 2021年4期
关键词:酵母菌西药复发率

●梁玉燕 陈锦红 吴涢婷 曾丽雪

外阴阴道假丝酵母菌病主要由酵母菌引起,以阴道豆腐渣或凝乳样分泌物增多,阴道瘙痒或灼痛、甚至性交痛等为主要症状。酵母菌属机会致病菌,仅当全身或阴道局部免疫力下降,阴道微生态改变,才会发病。1年内有症状的发作达4次或4次以上,且真菌学检查阳性,称为复发性外阴阴道假丝酵母菌病(re⁃current vulvovaginal candidiasis,RVVC)[1-3]。全球每年约1.38 亿妇女患RVVC,3.72 亿妇女一生中反复受RVVC 影响,每年造成的经济负担可高达14390 亿美元[1]。目前尚无成熟的方案治疗RVVC,多使用抗真菌药物,指南[2]推荐对每月规律性发作者在发作前预防用药1次,连续使用6个月;对于没有规律发作的患者,可每周用药1次,预防发作,连续6个月。

中医虽无RVVC病名的记载,但根据其临床表现和症状,可将其归于“带下病”“阴痒病”范畴。中西医结合治疗RVVC,发挥各自优势,可提高疗效,减少复发[3]。完带汤出自《傅青主女科》[4],广泛用于脾虚湿注带下病的治疗,文中“终年累月”“白滑之物”的描述与RVVC 的“反复发作,带下豆腐渣”尤为相似。完带汤治疗RVVC 具有较好的疗效[5],但尚缺乏较高循证评价。本文通过Meta 分析评价完带汤化裁联合西药治疗RVVC 的效果,以期为RVVC 治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 筛选标准(1)研究类型:临床随机对照研究。(2)研究对象:符合RVVC诊断标准[1-3]的患者。年龄、病程不限。(3)干预措施:试验组为完带汤化裁联合常规西药治疗,对照组为常规西药治疗。(4)结局指标:主要指标为有效率、复发率;次要指标为症状评分、阴道微生态、不良反应。

1.2 排除标准(1)包含其它中医治疗措施(外洗、针灸)的试验;(2)重复发表的文献。

1.3 检索策略检索CNKI、Sinomed、WanFang、VIP、PubMed、Embase、Cochrane Library 等数据库,自建库至2019 年12 月。中文检索式:(外阴阴道假丝酵母菌病or 念珠菌阴道炎or 霉菌性阴道炎)and 完带汤;英文检索式:“Vulvovaginal candidiasis”and“Wan Dai Decoction”。

1.4 资料提取与分析2位研究者独立筛选文献、提取数据,并进行核对及质量评价,若遇分歧则讨论或咨询第3位研究者进行解决。反复筛选文献,剔除不符合标准的文献,确定最终纳入文献。整理文献资料,包括:文献来源、样本量、人口学基线特征(年龄)、干预措施、结局指标、随访时间。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价研究偏倚风险评价用Cochran工具评估,包括:随机方法;分配隐藏;实施偏倚;测量偏倚;随访偏倚;报告偏倚;其它偏倚。方法使用恰当正确的为低风险(Low risk),只提及方法但未具体阐述为不明风险(Unclear risk),方法运用不当的为高风险(High risk)。

1.6 统计分析运用Review Manager 5.3 软件对纳入研究的指标进行Meta分析,计数资料和连续变量资料分别以相对风险度(relative risk,RR)和均差(Mean Deviation,MD) 为效应指标,结果均以效应值及95%的可信区间(confidence interval,CI)表示。I2判断各纳入研究间异质性的大小。若I2≤50%时,研究结果间异质性较小,采用固定效应模型合并效应量;反之,若I2>50%,则存在高度异质性,需寻找异质性来源,行亚组分析,若未能找到,则用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果依照上述检索策略,从各个数据库中初步检索到171篇文献,剔除重复文献后获得119 篇文献,阅读摘要后获得25 篇文献,再通过阅读全文,共纳入10个随机对照研究,均为中文文献[6-15]。总共纳入RVVC 患者1075 例,其中试验组545 例,对照组530 例。文献筛选流程见图1,纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究的基本特征

2.2 纳入研究的质量分析随机分组:有4 个研究采用随机数字表分组,评为Low risk;6 个研究仅提到随机,未说明具体方法,评为Unclear risk。数据完整性:7个研究无缺失数据,评为Low risk;3个研究提及脱落,但未说明对结局是否有影响,评为Unclear risk。所有研究均未提及盲法、隐匿分组和是否存在选择性报告及其它偏倚风险,故均评为Unclear risk。见图2。

图2 纳入研究偏倚风险图所占比例

2.3 Meta分析

2.3.1 总有效率 8 项研究报告了临床有效率,共922 例患者(试验组471 例,对照组451 例),存在高度异质性(P<0.00001,I²=91%),采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明试验组总有效率高于对照组,两组比较具有统计学差异[RR=1.15,95%CI(1.01,1.32),P=0.03]。见图3。

图3 完带汤化裁联合西药治疗RVVC有效率的Meta分析

2.3.2 复发率 6项研究共541例患者,报告了随访3 个月的复发率,同质性较好(P=0.73,I²=0%),采用固定效应模型进行Meta 分析。结果表明在随访3 个月的复发率方面,两组比较具有统计学差异[RR=0.22,95%CI(0.10,0.49),P=0.0002]。3 项研究共384 例患者,报告了随访6个月的复发率,同质性较好(P=0.58,I²=0%),采用固定效应模型进行Meta 分析,结果表明在随访6 个月的复发率方面,两组具有统计学差异[RR=0.31,95%CI(0.15,0.64),P=0.002]。还有4 项研究报告了其它随访时间的复发率,结果同样表明两组比较具有统计学差异[RR=0.46,95%CI(0.33,0.64),P<0.00001]。结果表明,在复发率方面,试验组显著低于对照组。见图4。

图4 完带汤化裁联合西药治疗RVVC复发率的Meta分析

2.3.3 阴道症状临床评分 3 项研究对阴道症状总临床评分进行了统计,共144例患者(试验组76例,对照组68例),存在临床异质性(P<0.00001,I²=94%),采用随机效应模型进行Meta分析,结果表明两组均可改善阴道症状,但两组之间无统计学差异[MD=-0.98,95%CI(-2.09,0.13),P=0.08],见图5。

图5 完带汤化裁联合西药治疗RVVC症状评分的Meta分析

2.3.4 阴道微生态 有3 个研究报告了阴道PH 值,有2 个研究报告了酵母菌、乳酸杆菌、球菌、其它杆菌,其中,乳酸杆菌属于有益的阴道菌群[16]。Meta 分析结果提示两组在阴道PH值、酵母菌、乳酸杆菌比较上,差异有统计学意义,其Meta分析结果分别为[MD=-0.18,95%CI(-0.30,-0.05),P=0.005]、[MD=-0.57,95%CI(-1.11,-0.03),P=0.04]、[MD=1.35,95%CI(1.22,1.49),P<0.00001]。因此,试验组在改善阴道微生态方面优于对照组。见表2。

表2 完带汤化裁联合西药治疗RVVC的阴道微生态Meta分析结果

2.4 不良反应仅1项研究[7]报告了不良反应(包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、头晕),两组之间比较无统计学差异。

2.5 发表性偏倚进行Meta分析的各个结局指标的文献数量均少于10 篇,故都未进行漏斗图评估发表偏倚风险。但纳入的研究都为中文文献,结果基本为阳性结果,故不排除发表偏倚的存在。

3 讨论

RVVC 多属“带下病”,历代医家多从湿论治[4,17]。湿邪是带下的主要病理因素,具有黏滞趋下的性质,故使得外阴阴道假丝酵母菌病反复发作,形成RV⁃VC。研究表明正虚湿伏是RVVC 的主要病机[18-19],正虚是其本,湿邪内伏是其标。正虚多责之于脾虚。饮食伤及脾胃,或过劳伤脾,或情绪郁结,木盛乘脾,均致脾损,运化失司,水谷不能化生气血,反聚成湿,流注下焦,损伤任带,而致带下[17]。完带汤方中党参、山药、甘草健脾益气;陈皮、苍白术健脾化湿,行气和胃;柴胡、白芍疏肝柔肝,升阳除湿;车前子清利湿浊;少佐芥穗辛散祛风胜湿。全方药物各施其效,从而达到健脾调肝,升阳除湿之功[4]。

西药治疗RVVC 主要着眼于规范用药、降低耐药性,并寻找对病原菌敏感的抗菌药[19]。但抗真菌治疗仅能消除症状,仅治标,未解决复发原因,故降低复发的效果不佳[18,20]。中医在治疗上强调整体观念、辨证论治,注重治未病,标本兼施,未病先防[18]。RVVC 反复发作,其发病机制及治疗方法与单次发作有所不同,病菌转阴后的治疗应注重运化余湿和防湿复入。完带汤健脾升阳,可运化余湿,且助水谷化生气血,使正气盛,抗邪力强,邪难入侵,防湿复入[18]。

目前关于RVVC的研究,多围绕在阴道微生态及阴道局部免疫两方面[21-22]。健康的阴道微生态是以乳酸杆菌属为主导,可形成重要防线,通过分解糖原产生乳酸降低PH值、产生H2O2、竞争黏附等机制降低假丝酵母菌的毒力,提高免疫防御机制,保护阴道微生态平衡[22-23]。本研究表明完带汤化裁可增加阴道乳酸杆菌群,保护阴道微生态。细胞免疫在预防和治疗RVVC 方面起重要作用,辅助性T 淋巴细胞(T-helper lymphocyte,Th) 在细胞免疫中处于核心地位,Th1 能增加机体对酵母菌的抵抗力,而Th2 则作用相反[19,24]。有研究表明完带汤可以改善阴道过敏反应及削弱Th2主导地位,从而改善阴道局部免疫功能[25]。综上,完带汤可有效地治疗RVVC,与其增加阴道乳酸杆菌,改善阴道微生态和阴道局部免疫相关。但由于纳入的研究中,以阴道微生态和阴道免疫因子作为观察指标的文献偏少,今后应进一步开展更多、更深入的研究,以期进一步探讨完带汤治疗RVVC的作用机理。

本研究结果表明,完带汤化裁联合西药治疗RV⁃VC可以明显提高总有效率,降低复发率,并且改善阴道微生态。但是,本研究尚存在一定的局限性:(1)纳入的研究质量较低,均为中文文献,不包括尚未发表的文献,合并的原始研究数量少,未进行发表偏倚风险评估;(2)完带汤为脾虚带下的代表方,原始研究中仅有5项研究纳入中医证型,且部分研究使用完带汤化裁药物剂量、服用时间、疗程略有差别,可能对结果产生影响;(3)纳入的研究中,西药和疗程缺乏统一方案,可能致结果偏差;(4)纳入的研究结局指标不同,较单一,随访时间不同,会对结果评价产生影响,且不利于对作用机理进行研究;(5)在安全性上,仅1篇报告了不良反应。可以看出,由于纳入研究的文献数量和质量限制,结论可能存在偏差,因此,期待今后开展针对于RVVC的中医证型调查及证候评分研究,规范完带汤的应用,增加样本,设计开展多中心、高质量的临床随机对照研究,为循证医学提供证据,同时可对疾病的发生及药物的治疗机理进一步探索。

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