温针灸对高血压脑出血恢复期气虚血瘀患者S100B、MMP-9、Hcy及炎性因子水平的影响

吴林,张光彩,周晓晖,冯琦钒

（海南省中医院,海口 570300）

高血压脑出血是临床常见的神经外科疾病,好发于50～60岁的中老年人,占全部卒中 10%～30%,具有起病急、病情重、死亡率高的特点[1]。脑出血后可因血肿占位效应引起脑组织水肿,加之受到血肿压迫导致脑组织血供减少,从而引起相应供血组脑组织缺血缺氧,进而引起神经组织不可逆转的损伤,引发偏瘫甚至死亡[2]。研究表明,炎症风暴不但存在于急性期,也是影响脑出血患者预后的重要因素,患者血清IL-6等促炎性因子水平升高,已成为评估炎症反应严重程度的较敏感指标[3]。脑出血恢复期是本病治疗的关键时期,西医以对症支持治疗为主,有助于改善患者神经功能,帮助患者更好地回归社会,但疗效有限。中医学认为中年后正气日渐亏虚,加之患者既往合并慢性疾病较多,脑出血患者瘀血积聚脑部,清窍失养,进一步损伤正气,从而形成气虚血瘀证[4]。温针灸是中医特色外治法,具有温阳散寒、通络扶正功效,且操作方便。本研究采用温针灸治疗高血压脑出血恢复期气虚血瘀患者并观察其疗效,对其作用机制进行探讨。

1 临床资料

1.1 一般资料

纳入的 98例高血压脑出血恢复期气虚血瘀患者均为2018年3月至2020年3月在海南省中医院接受治疗,采用随机数字表法将其分为观察组和对照组,每组49例。对照组中男28例,女21例;年龄45～73岁,平均（57±5.0）岁;体质量 55～92 kg,平均（69.18±5.84） kg;高血压病程2～14年,平均（7.19±2.08）年;脑出血病程 30～42 d,平均（37.81±3.52） d;脑出血量12～28 mL,平均（19.06±3.71） mL;脑室出血12例,基底节出血29例,丘脑出血8例。观察组中男27例,女 22例;年龄 44～75岁,平均（57±5）岁;体质量58～94 kg,平均（69.75±5.47） kg;高血压病程2～13年,平均（7.64±2.27）年;脑出血病程30～45 d,平均（38.41±3.76） d;脑出血量 10～29 mL,平均（18.61±3.58） mL;脑室出血12例,基底节出血27例,丘脑出血10例。两组一般情况比较差异无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性。本研究经海南省中医院医学伦理委员会审核批准（伦理批号20171205）。

1.2 西医诊断标准[5]

有高血压病史,情绪激动或体力劳动后突发口眼歪斜,进展迅速,可伴有头痛、恶心呕吐、血压急剧升高,严重时可出现偏瘫、意识障碍及神经系统局灶症状,头颅CT有助诊断。

1.3 中医辨证标准[6]

气虚血瘀型辨证标准为患者乏力明显、气短、食欲降低、大便溏,舌暗红苔黄伴瘀斑,脉弦涩。

1.4 纳入标准

①入院时均诊断为高血压脑出血恢复期,且辨证为气虚血瘀型;②均为初次接受治疗;③与患者及其家属沟通,并签署知情同意书。

1.5 排除标准

①本研究受试药物过敏者;②合并脑梗死、凝血功能障碍、精神障碍、严重感染、肝功能不全者;③脑出血发病前已存在下肢肌力障碍者。

2 治疗方法

2.1 对照组

采用单纯西医常规药物治疗。予口服尼莫地平片（亚宝药业,20 mg/片,国药准字 H14022821）40 mg,每日 3次;胞二磷胆碱（大理药业,0.5 g/支,国药准字H53020287）1 g加入250 mL 5%葡萄糖注射液（四川科伦,250 mL/袋,国药准字 H51020636）中,静脉滴注,每日1次。

2.2 观察组

在对照组治疗基础上联合温针灸。取百会、足三里、血海、三阴交、气海为主穴;语言障碍加廉泉和双侧风池;上肢偏瘫取患侧肩髃、肩髎和外关;下肢取患侧委中、环跳和阳陵泉。治疗时患者取仰卧位,嘱患者放松心情。穴位局部皮肤行常规消毒,采用一次性无菌毫针（0.25 mm×40 mm）进针。主穴足三里、血海、三阴交均为左右两侧交替取穴;采用斜刺法针刺百会穴,其余主穴均行直刺;气海采用补法;其余主穴行平补平泻法;针刺过程中询问患者针感,患者感到施针处酸麻胀痛等感觉时即表示得气;得气后留针,并于5个主穴针尾处固定艾炷,嘱患者留意皮肤感觉,避免烫伤皮肤。每次治疗30 min,每日1次,每周一至周五治疗（即每周治疗5次）。

两组均治疗4周。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 血清基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9, MMP-9）、同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）、S100 蛋白（S100 protein,S100B）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）水平

治疗前后分别抽取患者空腹静脉血并予离心,离心半径10 cm,速度3 800 r/min,均用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）测定。MMP-9、Hcy采用上海研卉生物公司的试剂盒,S100B、BDNF采用南京建成生物公司研制的试剂盒。

3.1.2 血清白介素（interleukin, IL）-18和 IL-6水平

治疗前后分别抽取患者空腹静脉血并予离心,离心半径10 cm,速度3 500 r/min,由武汉博士德公司提供试剂盒。

3.1.3 神经功能缺损评估（National Institutes of Health stroke scale, NIHSS）评分[7]

分别于治疗前、治疗2周后、治疗后评估NIHSS评分。该评分由美国国立卫生研究院制定,由两位工作5年以上医师分别评估并求平均值,数值越高提示神经功能越差。

3.2 疗效标准[6]

治愈：治疗后NIHSS评分降幅达91%及以上。

显效：治疗后患者神经功能明显改善,NIHSS评分降幅小于91%且不小于46%。

有效：治疗后NIHSS降幅小于46%且不小于18%。

无效：治疗后患者神经功能未改善,NIHSS评分降幅小于18%,甚至较前加重。

临床总有效率＝[（治愈例数＋显效例数＋有效例数）/总例数]×100%。

3.3 统计学方法

采用SPSS23.0统计软件进行数据分析,统计时均采用双侧检验。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,比较采用t检验;计数资料比较采用卡方检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 两组治疗前后血清MMP-9、Hcy水平比较

由表1可见,两组治疗前血清MMP-9、Hcy水平比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较,两组治疗后血清MMP-9、Hcy水平降低,差异均具有统计学意义（P＜0.05）;且观察组治疗后血清MMP-9、Hcy水平均低于对照组,差异均具有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后血清MMP-9、Hcy水平比较 （±s）

表1 两组治疗前后血清MMP-9、Hcy水平比较 （±s）

注：与同组治疗前比较 1）P＜0.05

组别 例数 MMP-9（ng/mL） Hcy（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 49 29.47±4.39 15.13±2.791） 18.62±3.28 10.05±2.191）对照组 49 29.06±4.81 21.67±3.051） 18.25±3.67 15.04±2.291）t值 - 0.492 9.182 0.517 8.604 P值 - 0.513 0.000 0.487 0.000

3.4.2 两组治疗前后血清IL-18和IL-6水平比较

由表2可见,两组治疗前血清IL-18、IL-6水平比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较,两组治疗后血清IL-18、IL-6水平降低,差异具有统计学意义（P＜0.05）;且观察组治疗后血清IL-18、IL-6水平均低于对照组,差异均具有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后血清IL-18和IL-6水平比较 （±s, pg/mL）

表2 两组治疗前后血清IL-18和IL-6水平比较 （±s, pg/mL）

注：与同组治疗前比较 1）P＜0.05

组别 例数 IL-18 IL-6治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 49 37.61±4.51 15.07±2.141） 65.27±8.69 29.63±4.911）对照组 49 37.25±4.98 24.85±3.761） 65.86±8.15 41.69±6.071）t值 - 0.509 10.061 0.416 13.081 P值 - 0.495 0.000 0.590 0.000

3.4.3 两组治疗前后血清BDNF、S100B水平比较

由表3可见,两组治疗前血清BDNF、S100B水平比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后,两组血清BDNF水平均升高、血清S100B水平均降低,差异具有统计学意义（P＜0.05）;且观察组血清 BDNF水平高于对照组（P＜0.05）、S100B 水平低于对照组（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后血清BDNF、S100B水平比较 （±s）

表3 两组治疗前后血清BDNF、S100B水平比较 （±s）

注：与同组治疗前比较 1）P＜0.05

组别 例数 BDNF（ng/mL） S100B（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 49 29.69±4.98 49.16±4.381） 6.09±1.62 2.17±0.631）对照组 49 29.15±4.75 38.27±5.061） 6.27±1.48 4.09±0.871）t值 - 0.589 11.694 0.481 9.186 P值 - 0.415 0.000 0.524 0.000

3.4.4 两组治疗前后NIHSS评分比较

由表4可见,两组治疗前NIHSS评分比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较,两组治疗2周后、治疗后NIHSS评分均降低,差异均具有统计学意义（P＜0.05）;且观察组治疗2周后、治疗后NIHSS评分均低于对照组,差异均具有统计学意义（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后NIHSS评分比较 （±s,分）

表4 两组治疗前后NIHSS评分比较 （±s,分）

注：与同组治疗前比较 1）P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗2周后 治疗后观察组 49 16.45±2.35 11.04±1.751） 7.62±1.501）对照组 49 16.19±2.08 13.87±2.831） 10.45±1.861）t值 - 0.608 7.162 9.081 P值 - 0.397 0.000 0.000

3.4.5 两组临床疗效比较

由表5可见,观察组总有效率为91.8%,高于对照组的69.4%,两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 两组临床疗效比较 （例）

4 讨论

高血压脑出血患者经治疗后仍可有后遗症,已成为威胁人类健康的重要因素。脑出血恢复期病情相对稳定,是神经修复的重要时期,该阶段疗效直接影响疾病预后。炎症反应参与高血压脑出血发生,并且是影响预后的重要因素,即使恢复期也仍然存在,减轻炎症反应、控制炎症风暴对高血压脑出血恢复期患者治疗具有重要意义[8]。IL-18是一种常见的促炎性细胞因子,参与炎症反应形成,多项研究表明缺血缺氧性脑损伤、脑出血患者血液中 IL-18表达活化,参与脑损伤发生[9-10]。IL-6由Th2细胞分泌,炎症反应时其数值可显著升高,可损伤血管内皮功能,使血小板功能活化,引起高凝状态[11]。同时,IL-6在体内稳定性高,具有半衰期长的特点,因此对于炎症反应严重程度诊断及评估诊断意义重大[12]。研究表明,IL-6可加重炎性渗出,引起组织水肿,其升幅与脑出血后脑水肿范围呈现正相关[13]。

Hcy是急性心脑血管疾病发生的独立危险因素,参与蛋氨酸代谢,Hcy高表达时可损伤血管内皮功能,促进 IL-6等促炎性因子分泌,加重炎症反应,进而影响神经元细胞能量代谢,并阻碍受损神经元修复[14]。目前认为,MMP-9与脑出血后期并发症发生关系密切,急性脑出血发生后受到血肿压迫影响,卒中患者存在缺血缺氧,机体会出现炎性反应、氧化应激等反应,进而可使MMP-9表达活化[15]。MMP-9是一种由血管内皮细胞、中性粒细胞分泌的基质金属蛋白酶家族成员,可加速血管平滑肌细胞迁移、增殖,浸润细胞间质成分,可影响细胞外基质代谢,加速胶原纤维分解,为炎性因子扩散提供前提,并可破坏血脑脊液屏障,因此此类患者血液中 MMP-9水平显著升高[16-17]。李琳瑕等[18]发现高血压脑出血患者血液中MMP-9、IL-18水平升高,病情重度者明显高于分级属于中度者。本研究结果显示,治疗后观察组血清MMP-9、IL-18、IL-6水平均低于对照组。

神经功能改善情况是评估此类患者临床疗效的关键指标,BDNF是机体内重要的神经因子,主要分布于脑部海马齿状回,在血液中也有一定数量分布,对于神经损伤评估具有较高的敏感性,是目前临床常用于评估神经损伤的指标[19]。李婛等[20]在研究时发现急性脑卒中患者BDNF水平代偿性提高,从而促进神经细胞修复。S100B蛋白是一种具有多种生物活性的神经因子,目前认为其主要分布于脑部神经胶质细胞和施旺细胞,血液中含量较低,卒中患者由于脑组织受损后 S100B蛋白可经血脑屏障进入外周血,因此是评估神经功能损伤的重要指标[21-22]。本研究结果显示,治疗后观察组S100B水平低于对照组,BDNF更高。

本病属中医学“中风病”范畴,饮食不节、情志不调是本病的重要因素,中风急性期是由风痰上扰清窍所致,而正虚体质则是发病的基础。中风发病急剧,可耗伤正气,脑出血恢复期患者风痰等病邪已成为次要矛盾,此时正虚成为主要矛盾。恢复期患者瘀血尚未消散,瘀血不去新血不生,正气日渐亏虚,最终形成气虚血瘀证。针灸是中医特色外治法。“偏枯,身偏不用而痛……病在分腠之间,巨针取之。”针灸具有扶正祛邪、调和阴阳、疏经通络的功效,温针灸在操作时将艾灸及针刺结合治疗,将穴位刺激及温热刺激相结合,因而疗效显著。本研究采用温针灸治疗效果显著,百会穴属督脉,位于头顶正中,针刺百会可起到开窍醒神、调和阴阳的功效,对于各类神志疾病有较好疗效,是中风的常用治疗穴位。三阴交为肝脾肾经交会穴,可调节阴经气血,促进全身气血通畅;血海为十二经之海,可调节全身气血,促进脏腑功能恢复,且血海有养血、化瘀通络功效,养血活血兼顾。足三里位于足阳明胃经,是机体重要的保健穴,可调节脾胃功能,促进气血化生,使气血生化有源,具有扶正益气功效;气海位于任脉,具有益气健脾功效,与血海联合应用气血双补。针刺气海时采用补法,旨在加强其益气功效。

本研究中观察组采用常规西医药物治疗联合温针灸,结果显示治疗2周后、治疗后NIHSS评分均低于对照组;且观察组总有效率高于对照组;表明常规西医药物治疗联合温针灸可以提高临床疗效。温针灸作用机制复杂[23-25],本研究主要包括温针灸有助于降低IL-6、IL-18水平,抑制炎性渗出,减轻炎症反应,从多途径入手以减轻炎症反应,促进脑组织修复;温针灸可提高BDNF水平,促进神经功能修复。综上,温针灸联合药物治疗可提高高血压脑出血恢复期气虚血瘀患者的临床疗效,有助于减轻脑出血恢复期患者炎症反应,促进神经功能修复。