血清促甲状腺激素受体抗体和甲状腺球蛋白抗体与甲状腺功能亢进患者经碘131联合甲巯咪唑治疗后发生甲状腺功能减退的相关性

张新

天津市第二医院内分泌科 (天津 300150)

甲状腺功能亢进是临床常见的自身免疫性疾病，以甲状腺激素合成或分泌过量为主要病理表现，需及时进行治疗。临床针对甲状腺功能亢进患者的治疗方案主要包括药物治疗及碘131治疗。有研究表明，碘131联合甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进患者具有疗效确切、起效快、复发率低等优点，但长期应用会引起甲状腺功能减退，病情严重患者需长期使用甲状腺激素治疗，增加了患者的身心负担[1]。经分析，甲状腺功能亢进患者在治疗后发生甲状腺功能减退的原因众多，目前尚无明确定论。但有研究表明，促甲状腺激素受体抗体(thyrotrophin receptor antibody，TRAb)可直接作用于甲状腺细胞膜上的促甲状腺激素受体(thyroid stimulating hormone receptor，TSHR)抗体，与TSHR结合后，可抑制甲状腺功能，与甲状腺功能减退的发生密切相关[2]。此外，当甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TGAb)与甲状腺球蛋白结合后，亦会引起一系列反应，导致甲状腺细胞被破坏，造成各种甲状腺疾病[3]。鉴于TRAb、TGAb水平与甲状腺功能及甲状腺细胞的关系，推测两者可能与甲状腺功能亢进患者经碘131联合甲疏咪唑治疗后发生甲状腺功能减退有关，本研究即就此进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2月至2020年5月天津市第二医院收治的105例甲状腺功能亢进患者作为研究对象，其中男40例，女65例；年龄22～55岁，平均(35.25±3.17)岁。本研究方案经过天津市第二医院医学伦理委员会批准。纳入标准：符合《内科学》[4]中甲状腺功能亢进的诊断标准；患者和(或)家属签署知情同意书，且积极配合研究；心、肝、肾等脏器功能正常；甲状腺功能亢进为首次发病。排除标准：入组前1个月内有激素、免疫抑制剂治疗史；合并感染性疾病或传染性疾病；对本研究药物或碘131过敏。

1.2 方法

(1)统计一般资料：设计一般资料调查问卷，明确患者的性别、年龄、体质量、甲状腺质量、病程、24 h摄碘率。(2)测定实验室指标：于治疗前抽取患者4～5 ml空腹外周静脉血，采用北京白洋医疗器械有限公司生产的BY-320C型低速离心机，以3 500 r/min速度、10 cm离心半径离心处理10 min，然后取上清液待检；选择美国贝克曼库尔特公司提供的试剂盒，以化学发光免疫分析法测定血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、TRAb、TGAb水平。(3)治疗方案：治疗前利用甲状腺B超检查及放射性核素扫描明确患者的甲状腺质量，测定甲状腺摄碘率，计算碘131治疗剂量[碘131治疗剂量=(甲状腺每克组织实际碘131摄取计划量×甲状腺总质量)/24 h甲状腺摄碘率×100%]，并嘱患者于空腹状态下单次口服碘131；此外，予以患者口服甲巯咪唑(Merck Serono GmbH，注册证号H20171156，20 mg)，初始剂量为10 mg/次，3次/d，连续用药3个月，每15天复查1次甲状腺功能、肝功能和血常规，并根据患者的症状改善情况及激素下降水平及时调整用药剂量，停药后进行为期1年的随访。(4)甲状腺功能减退的诊断：停药后每3个月复诊1次，依据《成人甲状腺功能减退症诊治指南》[5]中的诊断标准明确甲状腺功能减退的发生情况，当患者血清TSH>4.2 mIU/L，伴或不伴有FT4和(或)FT3低于正常值(正常值：FT4为9～25 pmol/L；FT3为2.1～5.4 pmol/L)时为发生甲状腺功能减退，将发生甲状腺功能减退的患者纳入发生组，其余纳入未发生组。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 甲状腺功能减退的发生率

经碘131联合甲巯咪唑治疗后，105例患者中有10例(9.52%)发生甲状腺功能减退(发生组)，95例(90.48%)未发生甲状腺功能减退(未发生组)。

2.2 两组一般资料比较

发生组血清TRAb及TGAb水平均高于未发生组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组性别、年龄、体质量、甲状腺质量、甲状腺功能亢进病程、24 h摄碘率及血清FT4、FT3、TSH水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.3 血清TRAb、TGAb与甲状腺功能亢进患者经碘131联合甲巯咪唑治疗后发生甲状腺功能减退的相关性

将甲状腺功能亢进患者经碘131联合甲巯咪唑治疗后发生甲状腺功能减退情况作为因变量(1=发生、0=未发生)，将血清TRAb、TGAb水平作为自变量，经多因素Logistic回归分析结果显示，血清TRAb、TGAb与甲状腺功能亢进患者经碘131联合甲巯咪唑治疗后甲状腺功能减退的发生有关，血清TRAb及TGAb水平升高是引发甲状腺功能减退的风险因素(OR>1，P<0.05)，见表2。

表2 血清TRAb、TGAb与甲状腺功能亢进患者经碘131联合甲巯咪唑治疗后发生甲状腺功能减退的多因素Logistic回归分析

3 讨论

碘131联合甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进患者，不仅能够抑制甲状腺过氧化物酶的活性，还可对甲状腺激素的合成过程产生抑制或阻断作用，通过降低甲状腺相关激素水平来改善甲状腺功能亢进患者的状态。但在临床实践中，部分患者治疗后会出现甲状腺功能减退，延缓康复进程，故明确甲状腺功能亢进患者治疗后发生甲状腺功能减退的风险因素，并采取相应的干预措施十分必要。

本研究结果显示，发生组血清TRAb、TGAb水平均高于未发生组，提示血清TRAb、TGAb与甲状腺功能亢进患者经碘131联合甲巯咪唑治疗后甲状腺功能减退的发生有一定的关系；经多因素Logistic回归分析结果显示，血清TRAb、TGAb与甲状腺功能亢进患者经碘131联合甲巯咪唑治疗后发生甲状腺功能减退有关，且血清TRAb及TGAb水平升高是引发甲状腺功能减退的风险因素。经分析，其原因可能在于，碘131联合甲巯咪唑治疗可促使TSHR正常接受TSH信号，并可有效减少甲状腺细胞生成T4和T3，通过维持机体TSH、FT3、FT4等甲状腺激素的动态平衡来改善甲状腺功能亢进的状态，而治疗前血清TRAb高表达可引起TSH受体刺激阻断性抗体(thyroid stimulation-blocking antibody，TSBAb)水平升高，在纠正甲状腺功能亢进状态后，TSBAb仍会不断占据TSH的位置及阻断TSH与TSHR结合，不仅会导致机体TSH水平不断升高，而且会对甲状腺功能产生抑制效应，导致甲状腺细胞萎缩，继而引发甲状腺功能减退[6-7]；甲状腺球蛋白是一种潜在的自身抗原，在进入血液后可刺激机体产生TGAb，随着TGAb水平的不断升高，其与甲状腺球蛋白发生特异性结合后会促使抗体之间发生一系列的相互作用，从而启动NK细胞，对甲状腺细胞造成攻击性破坏，引起垂体-甲状腺轴功能障碍，反馈性抑制FT3、FT4分泌，促进TSH生成，最终导致甲状腺功能减退的发生[8]。

综上所述，血清TRAb、TGAb与甲状腺功能亢进患者经碘131联合甲巯咪唑治疗后甲状腺功能减退的发生密切相关。