阿立哌唑对强迫症患者睡眠结构的影响

李艳 陈怡环

强迫症(OCD)以强迫思维和(或)强迫行为为主要临床表现，易复发，易致残。世界范围内该病的人群终身患病率为0.8%～3.0%[1]，其中约1/3的患者会发展为难治性OCD。目前OCD的药物治疗仍以选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)药物为主，如舍曲林[2]、氟伏沙明等。非典型抗精神病药物(如阿立哌唑)作为治疗难治性OCD的增效剂，在临床广泛运用[3]。有研究报道舍曲林联合阿立哌唑治疗可明显改善强血症患者的强迫行为和睡眠问题[4]。失眠会影响精神障碍的发展和转归，包括OCD的临床疗效，但尚无系统的研究报道阿立哌唑对OCD患者睡眠结构的影响。本文结合匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)量表评估及多导睡眠检测结果，分别从主、客观角度对是否使用阿立哌唑的OCD患者的睡眠情况进行比较，从而指导失眠OCD患者更好地选择治疗药物。

对象与方法

1.对象：2014年1月～2020年1月于我院就诊及住院的OCD患者182例。根据是否使用阿立哌唑将仅服用舍曲林患者作为对照组(85例)，将服用舍曲林联合2.5～10 mg/d阿立哌唑患者作为阿立哌唑组(97例)。纳入标准：(1)年龄18～65岁；(2)符合国际疾病分类第10次修订本(ICD-10)中关于OCD的诊断标准；(3)耶鲁-布郎强迫量表(Y-BOCS)评分≥16分。排除标准：(1)合并其他严重躯体疾病；(2)合并其他精神疾病(睡眠障碍除外)；(3)睡眠呼吸暂停指数≥5 次/小时；(4)BMI≥28 kg/m2；(5)酒精依赖及近期饮酒；(6)临床资料不完整；(7)妊娠期及哺乳期；(8)服用舍曲林<100 mg/d或>200 mg/d及其他抗抑郁药物。两组患者均不使用其他抗精神病药物。允许短期(不超过半月)服用苯二氮卓类药物(氯硝西泮片每晚不超过2 mg，阿普唑仑片每晚不超过0.8 mg)。本研究通过本院伦理委员会的审核批准。

2.方法

(1)一般资料收集：收集患者的一般资料，包括年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒情况、文化水平及病程。

(2)强迫症状评定：采用Y-BOCS评定患者近1周内强迫症状的严重程度。Y-BOCS为一个半定式检查量表，总分为量表第1～10个条目所评分数之和，分数越高表示强迫症状越严重。

(3)主观睡眠评估：采用PSQI量表评估患者近1个月的主观睡眠情况。PSQI量表是由19个自评条目和5个他评条目组成，其中18个自评条目参与计分，组成7个因子：睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物及日间功能。每个因子均分为0～3分，累计各因子得分为PSQI的总分，得分越高表示睡眠质量越差。

(4)多导睡眠监测：使用北京太阳电子科技有限公司多导睡眠仪(PSG)对所有患者的夜间睡眠情况进行检测。记录脑电图、眼动电图、颏肌电图、呼吸气流信号、心电图和血氧饱和度等，记录指标包括总睡眠时间、非快速眼球运动1期(N1期)时间、N1期百分比、N2期时间、N2期百分比、N3期时间、N3期百分比、非快速眼球运动(NREM)期睡眠潜伏期、NREM期时间、NREM期百分比、清醒(W)期时间、W期百分比、睡眠效率百分比、快速眼球运动(REM)期睡眠潜伏期、REM期时间、REM期百分比。

结 果

1.两组患者一般资料比较：两组患者年龄、性别、文化程度、BMI、吸烟、饮酒情况、病程、Y-BOCS评分、检查评估当日服用舍曲林剂量及苯二氮卓类药物患者比例比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较

2.两组患者PSQI量表各因子评分及总分比较：阿立哌唑组患者PSQI总分较对照组低，差异有统计学意义(P=0.014)。其中，阿立哌唑组患者睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率及日间功能评分较对照组低(P<0.05)，但两组患者睡眠障碍及催眠药物评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者PSQI量表各因子评分及总分比较[分，M(P25，P75)]

3.两组患者PSG监测指标比较：阿立哌唑组患者较对照组总睡眠时间延长、睡眠效率百分比、N3期时间及N3期百分比增加、NREM期睡眠潜伏期缩短、NREM期时间及NREM期百分比增加、W期时间及W期百分比减少(P<0.05)。而两组患者N1期时间及N1期百分比、N2期时间及N2期百分比、REM期睡眠潜伏期、REM期时间及REM期百分比比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者PSG监测指标比较[M(P25，P75)]

讨 论

本研究从主、客观角度报道了阿立哌唑对OCD患者睡眠结构的影响，发现阿立哌唑可改善OCD患者的主观睡眠体验，并改善其客观睡眠效率，延长N3期时间/百分比、NREM期时间/百分比、总睡眠时间，减少W期时间。同时，阿立哌唑对REM睡眠时间及百分比无明显影响，这使患者更好地缓解疲劳，且对其学习和记忆能力产生的负面影响较少。

既往研究显示，OCD患者较正常人群总睡眠时间缩短，睡眠潜伏期延长[5]，这可能与其强迫的严重程度或伴随的抑郁焦虑症状有关。一项国内研究也发现，与健康对照相比较，无共病的OCD患者存在睡眠结构损害，且强迫症状的严重程度影响其总睡眠时间和睡眠效率[6]。值得注意的是，有研究指出，共病其他精神障碍如抑郁障碍、焦虑障碍、躯体问题等是导致OCD患者失眠的主要原因，而非OCD本身。同时，另有研究发现OCD患者与对照人群相比睡眠结构未发现明显异常[7]。上述不一致的结果可能与研究入组受试者的性别、年龄、病情严重程度、是否伴有其他疾病、用药的具体情况等相关。本研究仅以OCD患者为研究对象，两组之间性别、年龄、BMI、文化程度、病程、病情严重程度及药物使用情况(舍曲林、苯二氮卓类)比较差异均无统计学意义，排除了共病其他精神障碍及使用其他抗精神药物的患者，以观察阿立哌唑对OCD患者睡眠的影响。

OCD导致失眠可能与患者的强迫观念、神经生化异常、神经内分泌异常、共病其他精神障碍等有关。强迫回忆一些无关紧要的事情或思考无意义的问题等均会影响患者入睡。OCD患者脑内多巴胺水平增高，分布于大脑黑质和下丘脑的多巴胺神经元兴奋会引起睡眠觉醒，导致失眠。同时，大量研究显示下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的功能失调会影响睡眠[8]，高浓度的皮质醇水平会使睡眠效率和睡眠质量下降。而OCD患者血浆中促肾上腺皮质激素水平较健康人群升高，提示OCD患者下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能亢进，从而在一定程度上引起失眠。

既往研究报道阿立哌唑治疗精神分裂症或双相情感障碍有引起嗜睡及失眠的不良反应，且引起嗜睡比例更高。嗜睡的发生率与剂量相关，剂量为15～30 mg/d时发生嗜睡的比例最高，达20%左右。使用10 mg/d的阿立哌唑嗜睡发生率为7%，而未服用阿立哌唑的对照组发生率为6%。阿立哌唑对组胺1受体和α1受体的阻断作用可能与其引起的嗜睡有关[9]。阿立哌唑治疗OCD的剂量往往低于治疗精神分裂症及双相情感障碍的剂量。本研究中阿立哌唑每天使用剂量为2.5～10.0 mg，该剂量引起嗜睡比例较低，对患者生活质量影响较小。阿立哌唑调节OCD患者睡眠结构的确切机制尚不清楚。研究报道，在使用低剂量的阿立哌唑时，多巴胺D3受体激活占主导地位，其上调多巴胺能水平，使抑郁症伴延迟睡眠时相型昼夜节律睡眠-觉醒障碍患者提前进入睡眠-觉醒阶段[10]。也有研究报道服用阿立哌唑可改善与视交叉上核耦合相关昼夜节律性睡眠障碍[11]。另外，阿立哌唑不仅可通过多巴胺能及5-羟色胺能系统，还可通过组胺系统、糖原合成酶激酶3β等来调节睡眠结构。后续还需结合功能影像、基础研究等来进一步探讨确切机制。

本研究为回顾性研究，未能阐明阿立哌唑对OCD患者睡眠结构影响的关系。此外，个体精神因素及生理状态等也会对睡眠监测结果造成影响，由于研究条件所限，不能完全排除上述因素干扰，可能也会对结果造成一些偏倚。未来还需进一步的前瞻性研究，从而更好地选择药物来改善OCD患者睡眠质量。